Estudo Clínico Prospetivo, Multicêntrico, de Braço Único, Fase Ⅱ sobre a Eficácia e Segurança do Sacituzumab Tirumotecan Combinado com Bevacizumab no Cancro do Ovário Recorrente Resistente à Platina

Critérios de Inclusão:

• 1. Assinar um formulário de consentimento informado por escrito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados com o ensaio;
• 2. Sexo feminino, idade ≥ 18 anos;
• 3. Cancro epitelial do ovário, cancro peritoneal primário ou cancro da trompa de Falópio confirmado histologicamente; com resistência à platina (recidiva dentro de 6 meses após a última dose de platina);
• 4. Os sujeitos inscritos devem ter recebido pelo menos um, mas não mais do que três, regimes de tratamento sistémico prévios, e os regimes prévios podem incluir bevacizumab e/ou inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase (PARPi);
• 5. Para sujeitos com metástases cerebrais, apenas aqueles com metástases cerebrais assintomáticas ou sintomaticamente estáveis são elegíveis para inscrição;
• 6. Estado de desempenho ECOG com pontuação de 0-1;
• 7. Tempo de sobrevivência esperado > 6 meses;

• 8. Função orgânica adequada, sendo necessário que os sujeitos cumpram os seguintes parâmetros laboratoriais:

  1. Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1.5×10⁹/L sem o uso de factor estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) nos últimos 14 dias;
  2. Contagem de plaquetas ≥ 100×10⁹/L sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias;
  3. Hemoglobina > 9 g/dL sem transfusão de sangue ou uso de eritropoietina nos últimos 14 dias;
  4. Bilirrubina total ≤ 1.5×Limite Superior do Normal (ULN);
  5. Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 2.5×ULN;
  6. Creatinina sérica ≤ 1.5×ULN e depuração de creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
  7. Boa função de coagulação, definida como Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1.5×ULN;
  8. Função tiroideia normal, definida como Hormona Estimulante da Tiroide (TSH) dentro do intervalo normal. Se a TSH basal estiver fora do intervalo normal, os sujeitos ainda podem ser inscritos se a triiodotironina total (T3) (ou triiodotironina livre, FT3) e a tiroxina livre (FT4) estiverem dentro do intervalo normal;
  9. Perfil de enzimas cardíacas dentro do intervalo normal (sujeitos com anomalias laboratoriais isoladas consideradas clinicamente insignificantes pelo investigador também podem ser inscritos);
• 9. Para mulheres com potencial de procriação, deve ser obtido um teste de gravidez negativo na urina ou no soro dentro de 3 dias antes da primeira administração do fármaco do estudo (Ciclo 1, Dia 1). Se o resultado do teste de gravidez na urina não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste de gravidez no sangue. Mulheres sem potencial de procriação são definidas como aquelas que estão na pós-menopausa há pelo menos 1 ano, ou que foram submetidas a esterilização cirúrgica ou histerectomia;
• 10. Para sujeitos do sexo feminino com potencial de fertilidade, devem concordar em usar medidas médicas contracetivas eficazes desde o momento da assinatura do consentimento informado até 6 meses após a última dose do fármaco do estudo.

Critérios de Exclusão:

• 1. Diagnóstico de outras doenças malignas dentro de 5 anos antes da primeira dose (excluindo carcinoma basocelular da pele tratado radicalmente, carcinoma de células escamosas cutâneo e/ou carcinoma in situ com ressecção radical);
• 2. Presença conhecida de sinais de hemorragia ativa em lesões, conforme demonstrado por endoscopia;
• 3. Participação atual em investigação clínica de intervenção terapêutica, ou ter recebido outros fármacos de estudo ou tratamento com dispositivos de estudo dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
• 4. Receção prévia das seguintes terapias: fármacos ADC direcionados a FR-α, ou tratamentos direcionados a TROP2 (como qualquer terapia farmacológica contendo agentes direcionadores da topoisomerase I, incluindo terapia de conjugado anticorpo-fármaco (ADC));
• 5. Tratamento sistémico com medicamentos de patente chinesa com indicações antitumorais ou fármacos com efeitos imunomoduladores (incluindo timosina, interferão, interleucina, exceto para uso local para controlar derrame pleural) dentro de 2 semanas antes da primeira dose;
• 6. Ocorrência de doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistémico (por exemplo, fármacos modificadores da doença, glucocorticoides ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose. Terapias de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou glucocorticoides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não são consideradas tratamento sistémico;
• 7. Receção de terapia sistémica com glucocorticoides (excluindo spray nasal, inalado ou outras formas de glucocorticoides locais) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do estudo; Nota: É permitido o uso de doses fisiológicas de glucocorticoides (≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente);
• 8. Transplante alogénico de órgãos conhecido (exceto transplante de córnea) ou transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas;
• 9. Hipersensibilidade conhecida aos fármacos utilizados neste estudo;
• 10. Falha na recuperação completa da toxicidade e/ou complicações causadas por qualquer intervenção (ou seja, ≤ Grau 1 ou retorno ao basal, excluindo fadiga ou alopécia) antes do início do tratamento;
• 11. História conhecida de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) (ou seja, anticorpos VIH 1/2 positivos);
• 12. Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo com número de cópias de ADN-VHB excedendo o limite superior do normal do laboratório no centro de investigação); Nota: Sujeitos com hepatite B que cumpram os seguintes critérios também podem ser inscritos: a) Carga viral de VHB < 1000 cópias/ml (200 UI/ml) antes da primeira dose, e os sujeitos devem receber tratamento anti-VHB durante todo o período de quimioterapia do estudo para prevenir a reativação viral; b) Para sujeitos com anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carga viral de VHB negativa, não é necessário tratamento anti-VHB profilático, mas é necessária monitorização próxima para reativação viral;
• 13. Sujeitos com infeção ativa por VHC (anticorpos VHC positivos e nível de ARN-VHC acima do limite inferior de deteção);
• 14. Receção de vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose (Ciclo 1, Dia 1); Nota: É permitida a receção de vacinas virais inativadas para gripe sazonal por injeção dentro de 30 dias antes da primeira dose; no entanto, vacinas atenuadas vivas contra a gripe intranasais não são permitidas;
• 15. Mulheres grávidas ou a amamentar;

• 16. Presença de quaisquer doenças sistémicas graves ou incontroláveis, tais como:

  1. Anormalidades significativas e gravemente sintomáticas, incontroláveis no eletrocardiograma (ECG) de repouso em termos de ritmo, condução ou morfologia, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de segundo grau ou superior, arritmia ventricular ou fibrilação atrial;
  2. Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca crónica com classificação da Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA) ≥ Grau 2;
  3. Qualquer trombose arterial, embolia ou isquemia (por exemplo, enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório) ocorrida dentro de 6 meses antes da inscrição;
  4. Pressão arterial mal controlada (pressão arterial sistólica > 140 mmHg, pressão arterial diastólica > 90 mmHg);
  5. História de pneumonia não infecciosa que requer tratamento com glucocorticoides dentro de 1 ano antes da primeira dose, ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa atual;
  6. Tuberculose pulmonar ativa;
  7. Presença de infeção ativa ou incontrolada que requer tratamento sistémico;
  8. Presença de diverticulite clinicamente ativa, abcesso abdominal ou obstrução gastrointestinal;
  9. Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crónica;
  10. Diabetes mellitus mal controlado (glicemia em jejum (GJ) > 10 mmol/L);
  11. Análise de urina indicando proteína na urina ≥ ++, e confirmação de quantificação de proteína na urina de 24 horas > 1.0 g;
  12. Pacientes com perturbações mentais que não conseguem cooperar com o tratamento;
• 17. Necessidade de uso de inibidores ou indutores fortes da enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 2 semanas antes da primeira dose e durante o período do estudo (o uso de inibidores ou indutores fortes de CYP3A4 não é permitido neste estudo; todos os sujeitos devem evitar o uso concomitante de quaisquer fármacos, suplementos herbais e/ou ingestão de tais alimentos conhecidos por induzir CYP3A4 tanto quanto possível);
• 18. História documentada de síndrome de olho seco grave, doença grave da glândula de Meibomius e/ou blefarite, ou doença da córnea que prejudica a cicatrização tardia da córnea;
• 19. História de doença pulmonar intersticial (DPI) (não infecciosa) ou pneumonia não infecciosa que requer tratamento com esteroides, presença atual de DPI ou pneumonia não infecciosa, ou suspeita de DPI ou pneumonia não infecciosa no rastreio que não possa ser excluída por exame de imagem;
• 20. Evidência de história médica, doença, tratamento ou resultados anormais de testes laboratoriais que possam interferir com os resultados do estudo, impedir o sujeito de completar o estudo, ou outras circunstâncias consideradas inadequadas para inscrição pelo investigador (incluindo outros riscos potenciais considerados pelo investigador que tornam o sujeito inadequado para participar neste estudo).