Cellules U69-CART pour LAL-T R/R

Critères d'inclusion :

• Les sujets doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à l'étude :

  1. Consentement éclairé : Fourniture volontaire d'un consentement éclairé écrit et capacité anticipée à réaliser toutes les procédures d'étude requises et les évaluations de suivi.
  2. Âge : ≥15 et ≤75 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé. Pour les mineurs (âge ≤18 ans), le consentement éclairé doit être fourni par un tuteur légal ; les mineurs ayant la capacité de signer doivent co-signer le formulaire de consentement avec leur tuteur.

  3. Diagnostic et statut de la maladie : Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de leucémie/lymphome aigu à cellules T en rechute ou réfractaire (LAL-T/LBL-T) selon la classification OMS 2022 des tumeurs hématolymphoïdes, pour lequel les traitements curatifs standards ne sont plus efficaces.

     3.1 Pour la LAL-T : Présence de ≥5% de blastes dans la moelle osseuse ou le sang périphérique au dépistage. Rechute : Définie comme la réapparition de blastes (≥5%) dans le sang périphérique ou la moelle osseuse ou l'émergence d'une maladie extramédullaire après l'obtention préalable d'une rémission complète (RC/RCi). Cela inclut la rechute précoce (dans les 12 mois suivant la première rémission), la rechute tardive (≥12 mois) sans obtention de rémission après un cycle de chimiothérapie de réinduction multi-agents, ou la rechute après une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologue ou allogénique (GCSH).

     Réfractaire : Défini comme l'échec à obtenir une RC après au moins deux cycles de chimiothérapie d'induction, ou l'échec à obtenir une RC après un cycle de traitement de rattrapage suivant une rechute.

     3.2 Pour le LBL-T : Présence d'au moins une lésion mesurable au dépistage, définie comme une lésion nodale avec un grand axe >15 mm ou une lésion extranodale avec un grand axe >10 mm, évaluée par TDM ou IRM selon les critères de Lugano 2014.

     Rechute/Réfractaire : Défini comme une rechute ou une progression de la maladie après au moins deux lignes de traitement antérieures ; maladie réfractaire primaire (échec à obtenir au moins une réponse partielle, RP, après un traitement de première ligne) ; ou rechute/progression après une GCSH autologue ou allogénique (doit être confirmée par biopsie tissulaire).

  4. Biomarqueur : Positivité confirmée du CCR9 sur les cellules tumorales par cytométrie en flux d'échantillons de moelle osseuse et/ou par immunohistochimie de biopsies de lésions extramédullaires au dépistage.
  5. État général : État général ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2.
  6. Espérance de vie : Espérance de vie estimée supérieure à 3 mois.

  7. Réserve médullaire : Réserve médullaire adéquate au dépistage, définie comme :

     Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,0 × 10⁹/L Numération absolue des lymphocytes (NAL) ≥ 0,3 × 10⁹/L Numération plaquettaire (PLQ) ≥ 20 × 10⁹/L (un soutien transfusionnel est autorisé).

  8. Fonction organique : Fonction organique adéquate définie comme :

     Hépatique : Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine totale ≤ 2 × LSN.

     Rénale : Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, OU clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault).

     Cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45%. Pulmonaire : Saturation en oxygène ≥ 92% à l'air ambiant.

  9. Contraception : Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif au dépistage et accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant au moins un an après la perfusion. Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception barrière et s'abstenir de don de sperme pendant au moins un an après la perfusion.
  10. Leucaphérèse : Doit avoir un accès veineux adéquat pour la leucaphérèse ou le prélèvement sanguin veineux et aucune autre contre-indication à la leucaphérèse.

Critères d'exclusion :

• Les sujets seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

  1. Diagnostic d'un autre cancer dans les 3 ans précédant le dépistage, sauf pour ceux ayant terminé un traitement curatif et obtenu plus de 3 ans de survie sans maladie avec un faible risque de récidive selon l'investigateur (par exemple, carcinome in situ du poumon, carcinome basocellulaire de la peau).
  2. Antécédents ou présence de troubles du système nerveux central (SNC) non liés à la maladie étudiée au dépistage ou précédemment, tels que crise d'épilepsie, ischémie/hémorragie cérébrale, démence, maladie cérébelleuse, ou toute maladie auto-immune impliquant le SNC.
  3. Administration antérieure de thérapies cellulaires ciblant le CCR9, y compris mais sans s'y limiter les cellules CAR-T ou CAR-γδT.
  4. Lésions parenchymateuses du SNC ou des nerfs crâniens significatives ou actives où, selon le jugement de l'investigateur, les risques dépassent les bénéfices.
  5. Arrêt de l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ≤72 heures avant l'aphérèse, sauf pour les doses de remplacement physiologique (par exemple, prednisone <10 mg/jour ou équivalent).
  6. Perfusion de lymphocytes du donneur (PLD) dans les 6 semaines précédant l'aphérèse.
  7. Traitement avec toute thérapie par anticorps anti-cellules T dans les 4 semaines précédant l'aphérèse.
  8. Présence de l'un des éléments suivants : anticorps anti-hépatite B e (anti-HBe) et/ou anticorps anti-hépatite B core (anti-HBc) positifs avec ADN du VHB au-dessus de la limite inférieure de quantification ; anticorps anti-hépatite C (anti-VHC) positif avec ARN du VHC au-dessus de la limite inférieure de quantification ; anticorps anti-tréponème pâle (anti-TP) positif ; test d'anticorps anti-VIH positif ; ou niveaux d'ADN d'EBV ou de CMV au-dessus de la limite inférieure de quantification par PCR quantitative.
  9. Infection active ou non contrôlée nécessitant un traitement systémique au moment du dépistage (à l'exclusion des infections génito-urinaires ou des voies respiratoires supérieures légères), selon l'évaluation de l'investigateur.
  10. Angioplastie coronaire ou pose de stent dans les 12 mois précédant le consentement éclairé ; insuffisance cardiaque congestive de classe III-IV de la NYHA ; infarctus du myocarde, angor instable, ou autres affections cardiaques cliniquement significatives dans les 6 mois jugées inéligibles par l'investigateur ; intervalle QTc >480 ms (calculé avec la formule de Fridericia) au dépistage ; ou hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg) ou hypertension pulmonaire malgré un traitement standard.
  11. Maladies systémiques instables selon le jugement de l'investigateur, y compris mais sans s'y limiter les maladies hépatiques, rénales ou métaboliques sévères nécessitant une intervention pharmacologique.
  12. Maladie auto-immune active ou non contrôlée, ou immunodéficience primaire/secondaire.
  13. Antécédents d'hypersensibilité immédiate sévère à tout médicament utilisé dans l'étude.
  14. Administration de tout vaccin vivant dans les 6 semaines précédant le dépistage.
  15. Personnes enceintes ou allaitantes.
  16. Antécédents de maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique ou modificateur de la maladie dans les 2 dernières années (par exemple, maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux systémique).
  17. Greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique dans les 12 semaines précédant l'aphérèse ; présence de GVHD aiguë ou chronique modérée à sévère dans les 4 semaines précédant le dépistage ; ou tout traitement systémique de la GVHD dans les 4 semaines précédant la perfusion cellulaire, y compris ceux nécessitant une utilisation concomitante de corticostéroïdes.
  18. Participation à tout autre essai clinique interventionnel dans les 4 semaines précédant le dépistage.
  19. Incapacité à se conformer aux procédures de l'étude, ou toute autre condition considérée par l'investigateur comme rendant le sujet inadapté à l'étude.