U69-CART-celler til R/R T-ALL

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettigede til undersøgelsen:

  1. Informeret samtykke: Frivillig afgivelse af skriftligt informeret samtykke og forventet evne til at gennemføre alle påkrævede undersøgelsesprocedurer og opfølgningsvurderinger.
  2. Alder: ≥15 og ≤75 år på tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykkeformular. For mindreårige (alder ≤ 18 år) skal informeret samtykke gives af en juridisk værge; mindreårige med underskrivelsesevne skal medunderskrive samtykkeformularen sammen med deres værge.

  3. Diagnose og sygdomsstatus: Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af recidiverende eller refraktær T-celle akut lymfatisk leukæmi/lymfom (T-ALL/LBL) i henhold til WHO's 2022 klassifikation af hæmatolymfoide tumorer, hvor standard kurative behandlinger ikke længere er effektive.

     3.1 For T-ALL: Tilstedeværelse af ≥5% blaster i knoglemarv eller perifert blod ved screening. Recidiv: Defineret som tilbagefald af blaster (≥5%) i perifert blod eller knoglemarv eller opståen af ekstramedullær sygdom efter tidligere opnåelse af komplet remission (CR/CRi). Dette omfatter tidligt recidiv (inden for 12 måneder efter første remission), sent recidiv (≥12 måneder) hvor remission ikke opnås efter én multiagent re-induktionskemoterapicyklus, eller recidiv efter autolog eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT).

     Refraktær: Defineret som manglende opnåelse af CR efter mindst to induktionskemoterapicyklusser, eller manglende opnåelse af CR efter én cyklus af redningsbehandling efter recidiv.

     3.2 For T-LBL: Tilstedeværelse af mindst én målebar læsion ved screening, defineret som en nodal læsion med lang akse >15 mm eller en ekstranodal læsion med lang akse >10 mm, vurderet ved CT eller MRI i henhold til Lugano-kriterierne fra 2014.

     Recidiverende/Refraktær: Defineret som recidiv eller sygdomsprogression efter mindst to tidligere behandlingslinjer; primær refraktær sygdom (manglende opnåelse af mindst en delvis respons, PR, efter første-linje behandling); eller recidiv/progression efter autolog eller allogen HSCT (skal bekræftes ved vævsbiopsi).

  4. Biomarkør: Bekræftet CCR9-positivitet på tumorceller via flowcytometri af knoglemarvsprøver og/eller via immunohistokemi af ekstramedullære læsionsbiopsier ved screening.
  5. Performance status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 til 2.
  6. Levetidsforventning: Anslået levetidsforventning på mere end 3 måneder.

  7. Knoglemarvreserve: Tilstrækkelig knoglemarvreserve ved screening, defineret som:

     Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 0,3 × 10⁹/L Trombocytantal (PLT) ≥ 20 × 10⁹/L (transfusionsstøtte er tilladt).

  8. Organfunktion: Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

     Hepatisk: Aspartataminotransferase (AST) og Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × Øvre Grænse for Normal (ULN); Total bilirubin ≤ 2 × ULN.

     Nyre: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, ELLER Kreatininclearance ≥ 50 mL/min (beregnet ved Cockcroft-Gault formlen).

     Kardial: Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45%. Pulmonal: Iltmætning ≥ 92% på stue luft.

  9. Prævention: Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serum graviditetstest ved screening og acceptere at anvende højeffektiv prævention i mindst et år efter infusion. Mandlige deltagere med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende barriereprævention og afholde sig fra sæddonation i mindst et år efter infusion.
  10. Leukafærese: Skal have tilstrækkelig venøs adgang til leukafærese eller venøs blodprøvetagning og ingen andre kontraindikationer for leukafærese.

Eksklusionskriterier:

• Deltagere vil blive ekskluderet fra undersøgelsen, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

  1. Diagnose af anden malignitet inden for 3 år før screening, undtagen for dem der har gennemført kurativ behandling og opnået over 3 års sygdomsfri overlevelse med lav recidivrisiko som vurderet af undersøgeren (f.eks. carcinoma in situ i lungen, basalcellecarcinom i huden).
  2. Historie eller tilstedeværelse af centralnervesystem (CNS) lidelser uafhængige af den undersøgte sygdom ved screening eller tidligere, såsom kramper, cerebral iskæmi/hæmorrhagi, demens, cerebellær sygdom, eller enhver autoimmun sygdom der involverer CNS.
  3. Tidligere modtagelse af celleterapier rettet mod CCR9, herunder men ikke begrænset til CAR-T eller CAR-γδT-celler.
  4. Signifikante eller aktive parenchymale CNS- eller kraniale nervelæsioner hvor, efter undersøgerens skøn, risici opvejer fordelene.
  5. Systemisk binyrebarkhormonbrug afbrudt ≥72 timer før afærese, undtagen fysiologiske erstatningsdoser (f.eks. prednison <10 mg/dag eller ækvivalent).
  6. Donorlymfocytinfusion (DLI) inden for 6 uger før afærese.
  7. Behandling med enhver anti-T-celle antistofterapi inden for 4 uger før afærese.
  8. Tilstedeværelse af et af følgende: positiv hepatitis B e-antistof (HBe-Ab) og/eller hepatitis B core-antistof (HBc-Ab) med HBV-DNA over den nedre kvantificeringsgrænse; positiv hepatitis C-antistof (HCV-Ab) med HCV-RNA over den nedre kvantificeringsgrænse; positiv treponema pallidum-antistof (TP-Ab); positiv human immundefektvirus (HIV) antistoftest; eller EBV-DNA eller CMV-DNA-niveauer over den nedre kvantificeringsgrænse ved kvantitativ PCR.
  9. Aktiv eller ukontrolleret infektion, der kræver systemisk behandling på screeningtidspunktet (eksklusive milde urogenitale eller øvre luftvejsinfektioner), som vurderet af undersøgeren.
  10. Koronar angioplasti eller stentplacering inden for 12 måneder før informeret samtykke; kongestiv hjertesvigt af New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV; myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris eller andre klinisk signifikante hjerteforhold inden for 6 måneder anset som uegnede af undersøgeren; QTc-interval >480 ms (beregnet ved Fridericia's formel) ved screening; eller ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg) eller pulmonal hypertension trods standardbehandling.
  11. Ustabile systemiske sygdomme efter undersøgerens skøn, herunder men ikke begrænset til svær hepatisk, renal eller metabolisk sygdom, der kræver farmakologisk intervention.
  12. Aktiv eller ukontrolleret autoimmun sygdom, eller primær/sekundær immundefekt.
  13. Historie for svær øjeblikkelig overfølsomhed over for ethvert lægemiddel brugt i undersøgelsen.
  14. Administration af enhver levende vaccine inden for 6 uger før screening.
  15. Gravide eller ammende personer.
  16. Historie for autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv eller sygdomsmodificerende medicin inden for de sidste 2 år (f.eks. Crohn's sygdom, reumatoid artritis, systemisk lupus erythematosus).
  17. Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for 12 uger før afærese; tilstedeværelse af akut eller moderat-til-svær kronisk GVHD inden for 4 uger før screening; eller enhver systemisk GVHD-behandling inden for 4 uger før celleinfusion, herunder dem der kræver samtidig binyrebarkhormonbrug.
  18. Deltagelse i enhver anden interventionel klinisk undersøgelse inden for 4 uger før screening.
  19. Manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurer, eller enhver anden tilstand som undersøgeren anser for at gøre deltageren uegnet til undersøgelsen.