U69-CART-Zellen für R/R T-ALL

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studie geeignet zu sein:

  1. Informierte Einwilligung: Freiwillige Abgabe der schriftlichen Einwilligungserklärung und voraussichtliche Fähigkeit, alle erforderlichen Studienverfahren und Nachuntersuchungen abzuschließen.
  2. Alter: ≥15 und ≤75 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung. Bei Minderjährigen (Alter ≤ 18 Jahre) muss die Einwilligung durch einen gesetzlichen Vertreter erfolgen; Minderjährige mit Einwilligungsfähigkeit sollten die Einwilligungserklärung gemeinsam mit ihrem Vertreter unterzeichnen.

  3. Diagnose und Krankheitsstatus: Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von rezidivierter oder refraktärer T-Zell-akuter lymphoblastischer Leukämie/Lymphom (T-ALL/LBL) gemäß der WHO-Klassifikation hämatolymphoider Tumoren 2022, für die Standardheilbehandlungen nicht mehr wirksam sind.

     3.1 Für T-ALL: Vorhandensein von ≥5% Blasten im Knochenmark oder peripheren Blut beim Screening.
     Rezidiv: Definiert als Wiederauftreten von Blasten (≥5%) im peripheren Blut oder Knochenmark oder Auftreten extramedullärer Erkrankung nach zuvor erreichter kompletter Remission (CR/CRi).
     Dies umfasst frühes Rezidiv (innerhalb von 12 Monaten nach erster Remission), spätes Rezidiv (≥12 Monate) mit Versagen der Remission nach einem Zyklus multizytostatischer Reinduktionschemotherapie oder Rezidiv nach autologer oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT).

     Refraktär: Definiert als Versagen, eine CR nach mindestens zwei Zyklen Induktionschemotherapie zu erreichen, oder Versagen, eine CR nach einem Zyklus Salvage-Therapie nach Rezidiv zu erreichen.

     3.2 Für T-LBL: Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion beim Screening, definiert als nodale Läsion mit einer langen Achse >15 mm oder extranodale Läsion mit einer langen Achse >10 mm, bewertet mittels CT oder MRT gemäß den Lugano-Kriterien 2014.

     Rezidiviert/Refraktär: Definiert als Rezidiv oder Krankheitsprogression nach mindestens zwei vorherigen Therapielinien; primär refraktäre Erkrankung (Versagen, mindestens eine partielle Remission, PR, nach Erstlinientherapie zu erreichen); oder Rezidiv/Progression nach autologer oder allogener HSCT (muss durch Gewebebiopsie bestätigt sein).

  4. Biomarker: Bestätigte CCR9-Positivität auf Tumorzellen mittels Durchflusszytometrie von Knochenmarkproben und/oder mittels Immunhistochemie von Biopsien extramedullärer Läsionen beim Screening.
  5. Leistungsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 bis 2.
  6. Lebenserwartung: Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

  7. Knochenmarkreserve: Ausreichende Knochenmarkreserve beim Screening, definiert als:

     Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 0,3 × 10⁹/L Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 20 × 10⁹/L (Transfusionsunterstützung ist erlaubt).

  8. Organfunktion: Ausreichende Organfunktion definiert als:

     Hepatisch: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × obere Normgrenze (ULN); Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN.
     Renal: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, ODER Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel).
     Kardial: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45%.
     Pulmonal: Sauerstoffsättigung ≥ 92% bei Raumluft.

  9. Empfängnisverhütung: Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen und sich einverstanden erklären, mindestens ein Jahr nach der Infusion hochwirksame Kontrazeption anzuwenden.
     Männliche Teilnehmer mit Partnerinnen mit Kinderwunschpotenzial müssen sich einverstanden erklären, Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden und mindestens ein Jahr nach der Infusion auf Samenspende zu verzichten.
  10. Leukapherese: Muss ausreichenden venösen Zugang für Leukapherese oder venöse Blutentnahme haben und keine anderen Kontraindikationen für Leukapherese aufweisen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, außer bei denen, die eine kurative Therapie abgeschlossen haben und laut Einschätzung des Prüfers eine krankheitsfreie Überlebenszeit von über 3 Jahren mit geringem Rezidivrisiko erreicht haben (z. B. Karzinom in situ der Lunge, Basalzellkarzinom der Haut).
  2. Anamnese oder Vorhandensein von Zentralnervensystem (ZNS)-Erkrankungen, die nicht mit der untersuchten Erkrankung in Zusammenhang stehen, beim Screening oder zuvor, wie Krampfanfall, zerebrale Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder jede Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
  3. Frühere Gabe von Zelltherapien, die auf CCR9 abzielen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf CAR-T- oder CAR-γδT-Zellen.
  4. Signifikante oder aktive parenchymale ZNS- oder Hirnnervenläsionen, bei denen nach Einschätzung des Prüfers die Risiken den Nutzen überwiegen.
  5. Systemische Kortikosteroidanwendung, die ≥72 Stunden vor der Apherese abgesetzt wurde, außer physiologische Ersatzdosen (z. B. Prednison <10 mg/Tag oder Äquivalent).
  6. Donorlymphozyteninfusion (DLI) innerhalb von 6 Wochen vor der Apherese.
  7. Behandlung mit jeglicher Anti-T-Zell-Antikörpertherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese.
  8. Vorhandensein eines der folgenden: positiver Hepatitis-B-e-Antikörper (HBe-Ak) und/oder Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBc-Ak) mit HBV-DNA über der unteren Quantifizierungsgrenze; positiver Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Ak) mit HCV-RNA über der unteren Quantifizierungsgrenze; positiver Treponema-pallidum-Antikörper (TP-Ak); positiver Humanes-Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörpertest; oder EBV-DNA- oder CMV-DNA-Spiegel über der unteren Quantifizierungsgrenze mittels quantitativer PCR.
  9. Aktive oder unkontrollierte Infektion, die zum Zeitpunkt des Screenings eine systemische Therapie erfordert (ausgenommen leichte urogenitale oder obere Atemwegsinfektionen), laut Einschätzung des Prüfers.
  10. Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 12 Monaten vor der Einwilligung; kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse III-IV; Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder andere klinisch signifikante Herzleiden innerhalb von 6 Monaten, die nach Einschätzung des Prüfers nicht geeignet sind; QTc-Intervall >480 ms (berechnet mit der Fridericia-Formel) beim Screening; oder unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg) oder pulmonale Hypertonie trotz Standardbehandlung.
  11. Instabile systemische Erkrankungen nach Einschätzung des Prüfers, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere hepatische, renale oder metabolische Erkrankungen, die pharmakologische Intervention erfordern.
  12. Aktive oder unkontrollierte Autoimmunerkrankung oder primärer/sekundärer Immundefekt.
  13. Anamnese schwerer Soforttyp-Überempfindlichkeit gegen in der Studie verwendete Medikamente.
  14. Verabreichung jeglicher Lebendimpfstoffe innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening.
  15. Schwangere oder stillende Personen.
  16. Anamnese einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre systemische immunsuppressive oder krankheitsmodifizierende Medikation erforderte (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes).
  17. Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 12 Wochen vor der Apherese; Vorhandensein akuter oder mittelschwerer bis schwerer chronischer GVHD innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening; oder jegliche systemische GVHD-Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor der Zellinfusion, einschließlich solcher, die begleitende Kortikosteroidanwendung erfordern.
  18. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
  19. Unfähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten, oder jeglicher andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers den Teilnehmer für die Studie ungeeignet macht.