Buňky U69-CART pro R/R T-ALL

Kriteria zařazení:

• Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria, aby byly způsobilé pro studii:

  1. Informovaný souhlas: Dobrovolné poskytnutí písemného informovaného souhlasu a předpokládaná schopnost absolvovat všechny požadované studijní postupy a následná hodnocení.
  2. Věk: Věk ≥15 a ≤75 let v době podepsání formuláře informovaného souhlasu. U nezletilých (věk ≤ 18 let) musí informovaný souhlas poskytnout zákonný zástupce; nezletilí s právní způsobilostí podepsat by měli formulář souhlasu spolupodepsat spolu se svým zástupcem.

  3. Diagnóza a stav onemocnění: Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza relabujícího nebo refrakterního T-buněčného akutního lymfoblastického leukemie/lymfomu (T-ALL/LBL) podle klasifikace hematolymfoidních nádorů WHO 2022, u kterého již standardní kurativní léčby nejsou účinné.

     3.1 Pro T-ALL: Přítomnost ≥5% blastů v kostní dřeni nebo periferní krvi při screeningu. Relaps: Definován jako recidiva blastů (≥5%) v periferní krvi nebo kostní dřeni nebo výskyt extramedulárního onemocnění po předchozím dosažení úplné remise (CR/CRi). To zahrnuje časný relaps (do 12 měsíců od první remise), pozdní relaps (≥12 měsíců) s neúspěchem dosáhnout remise po jednom cyklu reindukční chemoterapie s více činidly, nebo relaps po autologní nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT).

     Refrakterní: Definováno jako selhání dosáhnout CR po alespoň dvou cyklech indukční chemoterapie, nebo selhání dosáhnout CR po jednom cyklu záchranné léčby po relapsu.

     3.2 Pro T-LBL: Přítomnost alespoň jednoho měřitelného ložiska při screeningu, definovaného jako uzlové ložisko s dlouhou osou >15 mm nebo extranodální ložisko s dlouhou osou >10 mm, hodnoceno CT nebo MRI podle Luganských kritérií 2014.

     Relabující/Refrakterní: Definováno jako relaps nebo progrese onemocnění po alespoň dvou předchozích liniích léčby; primárně refrakterní onemocnění (selhání dosáhnout alespoň částečné odpovědi, PR, po léčbě první linie); nebo relaps/progrese po autologní nebo alogenní HSCT (musí být potvrzeno tkáňovou biopsií).

  4. Biomarker: Potvrzená pozitivita CCR9 na nádorových buňkách pomocí průtokové cytometrie vzorků kostní dřeně a/nebo pomocí imunohistochemie biopsií extramedulárních ložisek při screeningu.
  5. Výkonnostní stav: Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.
  6. Očekávaná délka života: Odhadovaná délka života větší než 3 měsíce.

  7. Rezerva kostní dřeně: Adekvátní rezerva kostní dřeně při screeningu, definovaná jako:

     Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 0,3 × 10⁹/L Počet trombocytů (PLT) ≥ 20 × 10⁹/L (je povolena transfuzní podpora).

  8. Funkce orgánů: Adekvátní funkce orgánů definovaná jako:

     Jaterní: Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × horní hranice normálu (ULN); Celkový bilirubin ≤ 2 × ULN.

     Ledvinná: Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN, NEBO clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno Cockcroft-Gaultovým vzorcem).

     Srdeční: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 %. Plicní: Saturace kyslíkem ≥ 92 % na pokojovém vzduchu.

  9. Antikoncepce: Ženské subjekty plodného věku musí mít negativní těhotenský test ze séra při screeningu a souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce po dobu alespoň jednoho roku po infuzi. Mužské subjekty s partnerkami plodného věku musí souhlasit s používáním bariérové antikoncepce a zdržet se darování spermatu po dobu alespoň jednoho roku po infuzi.
  10. Leukaferéza: Musí mít adekvátní žilní přístup pro leukaferézu nebo odběr žilní krve a žádné jiné kontraindikace pro leukaferézu.

Kriteria vyloučení:

• Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud splňují některé z následujících kritérií:

  1. Diagnóza jakéhokoli jiného maligního onemocnění do 3 let před screeningem, kromě těch, kteří dokončili kurativní terapii a dosáhli více než 3 let bez onemocnění s nízkým rizikem recidivy podle posouzení vyšetřovatele (např. karcinom in situ plic, bazocelulární karcinom kůže).
  2. Anamnéza nebo přítomnost poruch centrálního nervového systému (CNS) nesouvisejících se sledovaným onemocněním při screeningu nebo dříve, jako jsou křeče, cerebrální ischemie/krvácení, demence, onemocnění mozečku nebo jakékoli autoimunitní onemocnění zahrnující CNS.
  3. Předchozí podání buněčných terapií cílených na CCR9, včetně, ale ne omezeno na, CAR-T nebo CAR-γδT buňky.
  4. Významná nebo aktivní parenchymatózní ložiska CNS nebo lebečních nervů, kde podle posouzení vyšetřovatele rizika převažují nad přínosy.
  5. Systémové užívání kortikosteroidů ukončeno ≥72 hodin před aferézou, kromě fyziologických substitučních dávek (např. prednison <10 mg/den nebo ekvivalent).
  6. Infuze donorových lymfocytů (DLI) do 6 týdnů před aferézou.
  7. Léčba jakoukoli anti-T-buněčnou protilátkovou terapií do 4 týdnů před aferézou.
  8. Přítomnost některého z následujících: pozitivní protilátka proti hepatitidě B e antigenu (HBe-Ab) a/nebo protilátka proti jádru hepatitidy B (HBc-Ab) s HBV-DNA nad dolní mezí kvantifikace; pozitivní protilátka proti hepatitidě C (HCV-Ab) s HCV-RNA nad dolní mezí kvantifikace; pozitivní protilátka proti Treponema pallidum (TP-Ab); pozitivní test na protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); nebo hladiny EBV-DNA nebo CMV-DNA nad dolní mezí kvantifikace pomocí kvantitativní PCR.
  9. Aktivní nebo nekontrolovaná infekce vyžadující systémovou terapii v době screeningu (s výjimkou mírných genitourinárních nebo horních cest dýchacích infekcí), podle posouzení vyšetřovatele.
  10. Koronární angioplastika nebo umístění stentu do 12 měsíců před informovaným souhlasem; městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III-IV; infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo jiné klinicky významné srdeční stavy do 6 měsíců, které vyšetřovatel považuje za nevhodné; QTc interval >480 ms (vypočtený pomocí Fridericiova vzorce) při screeningu; nebo nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg) nebo plicní hypertenze navzdory standardní léčbě.
  11. Nestabilní systémová onemocnění podle posouzení vyšetřovatele, včetně, ale ne omezeno na, závažná jaterní, ledvinná nebo metabolická onemocnění vyžadující farmakologickou intervenci.
  12. Aktivní nebo nekontrolované autoimunitní onemocnění, nebo primární/sekundární imunodeficience.
  13. Anamnéza těžké bezprostřední přecitlivělosti na jakýkoli lék použitý ve studii.
  14. Podání jakékoli živé vakcíny do 6 týdnů před screeningem.
  15. Těhotné nebo kojící osoby.
  16. Anamnéza autoimunitního onemocnění vyžadujícího systémovou imunosupresivní nebo chorobu modifikující medikaci v posledních 2 letech (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes).
  17. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk do 12 týdnů před aferézou; přítomnost akutní nebo středně těžké až těžké chronické GVHD do 4 týdnů před screeningem; nebo jakákoli systémová léčba GVHD do 4 týdnů před buněčnou infuzí, včetně těch vyžadujících souběžné užívání kortikosteroidů.
  18. Účast v jakékoli jiné intervenční klinické studii do 4 týdnů před screeningem.
  19. Neschopnost dodržovat studijní postupy, nebo jakýkoli jiný stav, který vyšetřovatel považuje za činící subjekt nevhodným pro studii.