Células U69-CART para T-ALL R/R

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben cumplir todos los criterios siguientes para ser elegibles para el estudio:

  1. Consentimiento informado: Voluntariedad en la provisión del consentimiento informado por escrito y capacidad prevista para completar todos los procedimientos del estudio y evaluaciones de seguimiento requeridos.
  2. Edad: ≥15 y ≤75 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado. Para menores de edad (edad ≤18 años), el consentimiento informado debe ser proporcionado por un tutor legal; los menores con capacidad para firmar deben cofirmar el formulario de consentimiento junto con su tutor.

  3. Diagnóstico y estado de la enfermedad: Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T (LLA-T/LBL-T) recidivante o refractario, según la Clasificación de Tumores Hematolinfoides de la OMS 2022, para el cual los tratamientos curativos estándar ya no son efectivos.

     3.1 Para LLA-T: Presencia de ≥5% de blastos en la médula ósea o sangre periférica en el cribado. Recidiva: Definida como la recurrencia de blastos (≥5%) en sangre periférica o médula ósea o aparición de enfermedad extramedular tras haber logrado previamente una remisión completa (RC/RCi). Esto incluye recidiva temprana (dentro de los 12 meses de la primera remisión), recidiva tardía (≥12 meses) sin lograr la remisión tras un ciclo de quimioterapia de reinducción multia-gente, o recidiva tras trasplante autólogo o alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH).

     Refractario: Definido como fracaso para lograr RC después de al menos dos ciclos de quimioterapia de inducción, o fracaso para lograr RC después de un ciclo de terapia de rescate tras recidiva.

     3.2 Para LBL-T: Presencia de al menos una lesión medible en el cribado, definida como una lesión ganglionar con un eje largo >15 mm o una lesión extraganglionar con un eje largo >10 mm, evaluada mediante TC o RM según los criterios de Lugano 2014.

     Recidivante/Refractario: Definido como recidiva o progresión de la enfermedad después de al menos dos líneas previas de terapia; enfermedad refractaria primaria (fracaso para lograr al menos una respuesta parcial, RP, tras terapia de primera línea); o recidiva/progresión tras TCMH autólogo o alogénico (debe confirmarse mediante biopsia tisular).

  4. Biomarcador: Positividad confirmada de CCR9 en células tumorales mediante citometría de flujo de muestras de médula ósea y/o mediante inmunohistoquímica de biopsias de lesiones extramedulares en el cribado.
  5. Estado funcional: Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
  6. Expectativa de vida: Expectativa de vida estimada superior a 3 meses.

  7. Reserva medular: Reserva medular adecuada en el cribado, definida como:

     Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 10⁹/L Recuento absoluto de linfocitos (RAL) ≥ 0,3 × 10⁹/L Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 20 × 10⁹/L (se permite soporte transfusional).

  8. Función orgánica: Función orgánica adecuada definida como:

     Hepática: Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × Límite Superior de la Normalidad (LSN); Bilirrubina total ≤ 2 × LSN.

     Renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, O Aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).

     Cardíaca: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45%. Pulmonar: Saturación de oxígeno ≥ 92% en aire ambiente.

  9. Anticoncepción: Las mujeres con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo sérica negativa en el cribado y aceptar usar anticoncepción altamente efectiva durante al menos un año después de la infusión. Los hombres con parejas con potencial de gestación deben aceptar usar anticoncepción de barrera y abstenerse de donar esperma durante al menos un año después de la infusión.
  10. Leucaferesis: Debe tener acceso venoso adecuado para leucaferesis o extracción de sangre venosa y ninguna otra contraindicación para la leucaferesis.

Criterios de exclusión:

• Los sujetos serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los criterios siguientes:

  1. Diagnóstico de cualquier otra malignidad dentro de los 3 años previos al cribado, excepto aquellos que hayan completado terapia curativa y logrado más de 3 años de supervivencia libre de enfermedad con bajo riesgo de recidiva según el investigador (por ejemplo, carcinoma in situ de pulmón, carcinoma de células basales de piel).
  2. Antecedentes o presencia de trastornos del sistema nervioso central (SNC) no relacionados con la enfermedad en estudio en el cribado o previamente, como convulsiones, isquemia/hemorragia cerebral, demencia, enfermedad cerebelosa, o cualquier enfermedad autoinmune que involucre el SNC.
  3. Recepción previa de terapias celulares dirigidas a CCR9, incluyendo pero no limitado a células CAR-T o CAR-γδT.
  4. Lesiones parenquimatosas del SNC o de nervios craneales significativas o activas donde, según el juicio del investigador, los riesgos superan los beneficios.
  5. Uso de corticosteroides sistémicos suspendido ≥72 horas antes de la aféresis, excepto dosis de reemplazo fisiológicas (por ejemplo, prednisona <10 mg/día o equivalente).
  6. Infusión de linfocitos de donante (ILD) dentro de las 6 semanas previas a la aféresis.
  7. Tratamiento con cualquier terapia de anticuerpos anti-células T dentro de las 4 semanas previas a la aféresis.
  8. Presencia de cualquiera de los siguientes: anticuerpo contra el antígeno e de la hepatitis B (anti-HBe) y/o anticuerpo contra el antígeno del core de la hepatitis B (anti-HBc) con ADN-VHB por encima del límite inferior de cuantificación; anticuerpo contra la hepatitis C (anti-VHC) con ARN-VHC por encima del límite inferior de cuantificación; anticuerpo contra Treponema pallidum (anti-TP) positivo; prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positiva; o niveles de ADN-VEB o ADN-CMV por encima del límite inferior de cuantificación mediante PCR cuantitativa.
  9. Infección activa o no controlada que requiera terapia sistémica en el momento del cribado (excluyendo infecciones genitourinarias o del tracto respiratorio superior leves), según evaluación del investigador.
  10. Angioplastia coronaria o colocación de stent dentro de los 12 meses previos al consentimiento informado; insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA); infarto de miocardio, angina inestable u otras condiciones cardíacas clínicamente significativas dentro de los 6 meses consideradas inelegibles por el investigador; intervalo QTc >480 ms (calculado usando la fórmula de Fridericia) en el cribado; o hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) o hipertensión pulmonar a pesar del tratamiento estándar.
  11. Enfermedades sistémicas inestables según el juicio del investigador, incluyendo pero no limitado a enfermedades hepáticas, renales o metabólicas graves que requieran intervención farmacológica.
  12. Enfermedad autoinmune activa o no controlada, o inmunodeficiencia primaria/secundaria.
  13. Antecedentes de hipersensibilidad inmediata grave a cualquier fármaco usado en el estudio.
  14. Administración de cualquier vacuna viva dentro de las 6 semanas previas al cribado.
  15. Personas embarazadas o en período de lactancia.
  16. Antecedentes de enfermedad autoinmune que requiera medicación inmunosupresora sistémica o modificadora de la enfermedad dentro de los últimos 2 años (por ejemplo, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico).
  17. Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas dentro de las 12 semanas previas a la aféresis; presencia de EICH agudo o crónico moderado-severo dentro de las 4 semanas previas al cribado; o cualquier tratamiento sistémico para EICH dentro de las 4 semanas previas a la infusión celular, incluyendo aquellos que requieran uso concomitante de corticosteroides.
  18. Participación en cualquier otro ensayo clínico intervencional dentro de las 4 semanas previas al cribado.
  19. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio, o cualquier otra condición considerada por el investigador que haga al sujeto no apto para el estudio.