Cellule U69-CART per T-ALL R/R

Criteri di inclusione:

• I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere idonei allo studio:

  1. Consenso informato: Fornitura volontaria del consenso informato scritto e capacità prevista di completare tutte le procedure di studio richieste e le valutazioni di follow-up.
  2. Età: ≥15 e ≤75 anni al momento della firma del modulo di consenso informato. Per i minori (età ≤ 18 anni), il consenso informato deve essere fornito da un tutore legale; i minori con capacità di firmare dovrebbero co-firmare il modulo di consenso insieme al loro tutore.

  3. Diagnosi e stato della malattia: Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di leucemia/linfoma linfoblastico a cellule T recidivante o refrattario (T-ALL/LBL) secondo la Classificazione WHO 2022 dei Tumori Ematolinfoidi, per i quali i trattamenti curativi standard non sono più efficaci.

     3.1 Per T-ALL: Presenza di ≥5% blasti nel midollo osseo o nel sangue periferico allo screening.
     Recidiva: Definita come ricomparsa di blasti (≥5%) nel sangue periferico o nel midollo osseo o comparsa di malattia extramidollare dopo il precedente raggiungimento di una remissione completa (CR/CRi).
     Ciò include recidiva precoce (entro 12 mesi dalla prima remissione), recidiva tardiva (≥12 mesi) con mancato raggiungimento della remissione dopo un ciclo di chemioterapia di re-induzione multi-agente, o recidiva dopo trapianto autologo o allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

     Refrattarietà: Definita come mancato raggiungimento della CR dopo almeno due cicli di chemioterapia di induzione, o mancato raggiungimento della CR dopo un ciclo di terapia di salvataggio successivo alla recidiva.

     3.2 Per T-LBL: Presenza di almeno una lesione misurabile allo screening, definita come lesione nodale con asse lungo >15 mm o lesione extranodale con asse lungo >10 mm, valutata mediante TC o RM secondo i criteri di Lugano 2014.

     Recidivante/Refrattario: Definito come recidiva o progressione della malattia dopo almeno due precedenti linee di terapia; malattia primariamente refrattaria (mancato raggiungimento di almeno una risposta parziale, PR, dopo terapia di prima linea); o recidiva/progressione dopo HSCT autologo o allogenico (deve essere confermata da biopsia tissutale).

  4. Biomarcatore: Positività CCR9 confermata sulle cellule tumorali mediante citometria a flusso di campioni di midollo osseo e/o mediante immunoistochimica di biopsie di lesioni extramidollari allo screening.
  5. Stato di performance: Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.
  6. Aspettativa di vita: Aspettativa di vita stimata superiore a 3 mesi.

  7. Riserva midollare: Adeguata riserva midollare allo screening, definita come:

     Conteggio Assoluto dei Neutrofili (ANC) ≥ 1.0 × 10⁹/L
     Conteggio Assoluto dei Linfociti (ALC) ≥ 0.3 × 10⁹/L
     Conteggio Piastrinico (PLT) ≥ 20 × 10⁹/L (è consentito il supporto trasfusionale).

  8. Funzionalità d'organo: Adeguata funzionalità d'organo definita come:

     Epatica: Aspartato Aminotransferasi (AST) e Alanina Aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × Limite Superiore della Norma (ULN); Bilirubina Totale ≤ 2 × ULN.
     Renale: Creatinina Sierica ≤ 1.5 × ULN, OPPURE Clearance della Creatinina ≥ 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault).
     Cardiaca: Frazione di Eiezione del Ventricolo Sinistro (LVEF) ≥ 45%.
     Polmonare: Saturazione di ossigeno ≥ 92% in aria ambiente.

  9. Contraccezione: Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo allo screening e accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace per almeno un anno dopo l'infusione.
     Gli uomini con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare contraccezione a barriera e astenersi dalla donazione di spermatozoi per almeno un anno dopo l'infusione.
  10. Leucaferesi: Deve essere presente un accesso venoso adeguato per la leucaferesi o il prelievo di sangue venoso e nessun'altra controindicazione alla leucaferesi.

Criteri di esclusione:

• I soggetti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

  1. Diagnosi di qualsiasi altra neoplasia maligna entro 3 anni prima dello screening, eccetto per coloro che hanno completato una terapia curativa e hanno raggiunto oltre 3 anni di sopravvivenza libera da malattia con basso rischio di recidiva secondo il giudizio dello sperimentatore (es. carcinoma in situ del polmone, carcinoma basocellulare della pelle).
  2. Anamnesi o presenza di disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) non correlati alla malattia in studio allo screening o precedentemente, come convulsioni, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattie cerebellari o qualsiasi malattia autoimmune che coinvolga il SNC.
  3. Precedente ricezione di terapie cellulari mirate a CCR9, incluse ma non limitate a cellule CAR-T o CAR-γδT.
  4. Lesioni parenchimali del SNC o dei nervi cranici significative o attive in cui, a giudizio dello sperimentatore, i rischi superano i benefici.
  5. Uso di corticosteroidi sistemici interrotto ≥72 ore prima della aferesi, eccetto dosi di sostituzione fisiologica (es. prednisone <10 mg/giorno o equivalente).
  6. Infusione di linfociti del donatore (DLI) entro 6 settimane prima della aferesi.
  7. Trattamento con qualsiasi terapia anticorpale anti-cellule T entro 4 settimane prima della aferesi.
  8. Presenza di uno qualsiasi dei seguenti: anticorpo positivo per l'epatite B e (HBe-Ab) e/o anticorpo positivo per il core dell'epatite B (HBc-Ab) con HBV-DNA sopra il limite inferiore di quantificazione; anticorpo positivo per l'epatite C (HCV-Ab) con HCV-RNA sopra il limite inferiore di quantificazione; anticorpo positivo per Treponema pallidum (TP-Ab); test anticorpale positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); o livelli di EBV-DNA o CMV-DNA sopra il limite inferiore di quantificazione mediante PCR quantitativa.
  9. Infezione attiva o non controllata che richiede terapia sistemica al momento dello screening (escluse infezioni genito-urinarie lievi o del tratto respiratorio superiore), secondo valutazione dello sperimentatore.
  10. Angioplastica coronarica o posizionamento di stent entro 12 mesi prima del consenso informato; insufficienza cardiaca congestizia di Classe III-IV della New York Heart Association (NYHA); infarto miocardico, angina instabile o altre condizioni cardiache clinicamente significative entro 6 mesi giudicate non idonee dallo sperimentatore; intervallo QTc >480 ms (calcolato utilizzando la formula di Fridericia) allo screening; o ipertensione non controllata (pressione sistolica ≥160 mmHg e/o pressione diastolica ≥100 mmHg) o ipertensione polmonare nonostante trattamento standard.
  11. Malattie sistemiche instabili secondo il giudizio dello sperimentatore, incluse ma non limitate a gravi malattie epatiche, renali o metaboliche che richiedono intervento farmacologico.
  12. Malattia autoimmune attiva o non controllata, o immunodeficienza primaria/secondaria.
  13. Anamnesi di ipersensibilità immediata grave a qualsiasi farmaco utilizzato nello studio.
  14. Somministrazione di qualsiasi vaccino vivo entro 6 settimane prima dello screening.
  15. Individui in gravidanza o allattamento.
  16. Anamnesi di malattia autoimmune che ha richiesto farmaci immunosoppressivi sistemici o modificanti la malattia negli ultimi 2 anni (es. morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico).
  17. Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche entro 12 settimane prima della aferesi; presenza di GVHD acuta o cronica da moderata a severa entro 4 settimane prima dello screening; o qualsiasi trattamento sistemico per GVHD entro 4 settimane prima dell'infusione cellulare, inclusi quelli che richiedono uso concomitante di corticosteroidi.
  18. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico interventistico entro 4 settimane prima dello screening.
  19. Incapacità di rispettare le procedure di studio, o qualsiasi altra condizione considerata dallo sperimentatore che renda il soggetto non idoneo allo studio.