U69-CART-Клетки для R/R T-ALL

Критерии включения:

• Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям для участия в исследовании:

  1. Информированное согласие: Добровольное предоставление письменного информированного согласия и предполагаемая способность выполнить все необходимые процедуры исследования и последующие оценки.
  2. Возраст: ≥15 и ≤75 лет на момент подписания формы информированного согласия. Для несовершеннолетних (возраст ≤ 18 лет) информированное согласие должно быть предоставлено законным опекуном; несовершеннолетние, способные подписать, должны совместно подписать форму согласия вместе со своим опекуном.

  3. Диагноз и статус заболевания: Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз рецидивирующего или рефрактерного Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза/лимфомы (Т-ОЛЛ/ЛБЛ) согласно классификации ВОЗ опухолей гематолимфоидной системы 2022 года, для которого стандартные методы лечения более неэффективны.

     3.1 Для Т-ОЛЛ: Наличие ≥5% бластов в костном мозге или периферической крови при скрининге. Рецидив: Определяется как повторное появление бластов (≥5%) в периферической крови или костном мозге или возникновение экстрамедуллярного заболевания после предшествующего достижения полной ремиссии (ПР/ПРи). Это включает ранний рецидив (в течение 12 месяцев после первой ремиссии), поздний рецидив (≥12 месяцев) с невозможностью достижения ремиссии после одного цикла полихимиотерапии реиндукции, или рецидив после аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

     Рефрактерность: Определяется как неспособность достичь ПР после как минимум двух циклов индукционной химиотерапии, или неспособность достичь ПР после одного цикла терапии спасения после рецидива.

     3.2 Для Т-ЛБЛ: Наличие как минимум одного измеримого очага при скрининге, определяемого как узловое поражение с длинной осью >15 мм или экстранодальное поражение с длинной осью >10 мм, оцененное с помощью КТ или МРТ согласно критериям Лугано 2014 года.

     Рецидивирующий/Рефрактерный: Определяется как рецидив или прогрессирование заболевания после как минимум двух предшествующих линий терапии; первично рефрактерное заболевание (неспособность достичь хотя бы частичного ответа, ЧО, после терапии первой линии); или рецидив/прогрессирование после аутологичной или аллогенной ТГСК (должно быть подтверждено биопсией ткани).

  4. Биомаркер: Подтвержденная CCR9-положительность на опухолевых клетках с помощью проточной цитометрии образцов костного мозга и/или иммуногистохимии биопсий экстрамедуллярных поражений при скрининге.
  5. Функциональный статус: Функциональный статус по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
  6. Ожидаемая продолжительность жизни: Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.

  7. Костномозговой резерв: Адекватный костномозговой резерв при скрининге, определяемый как:

     Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1.0 × 10⁹/л Абсолютное количество лимфоцитов (АЛК) ≥ 0.3 × 10⁹/л Количество тромбоцитов (Тр) ≥ 20 × 10⁹/л (допускается трансфузионная поддержка).

  8. Функция органов: Адекватная функция органов, определяемая как:

     Печеночная: Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × Верхняя граница нормы (ВГН); Общий билирубин ≤ 2 × ВГН.

     Почечная: Сывороточный креатинин ≤ 1.5 × ВГН, ИЛИ Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта).

     Сердечная: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%. Легочная: Насыщение кислородом ≥ 92% на комнатном воздухе.

  9. Контрацепция: Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке при скрининге и согласиться на использование высокоэффективной контрацепции в течение как минимум одного года после инфузии. Мужчины с партнершами детородного возраста должны согласиться на использование барьерной контрацепции и воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум одного года после инфузии.
  10. Лейкаферез: Должен быть обеспечен адекватный венозный доступ для лейкафереза или забора венозной крови и отсутствие других противопоказаний к лейкаферезу.

Критерии исключения:

• Субъекты будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:

  1. Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до скрининга, за исключением тех, кто завершил радикальную терапию и достиг более 3 лет выживаемости без признаков заболевания с низким риском рецидива по оценке исследователя (например, карцинома in situ легкого, базальноклеточная карцинома кожи).
  2. Наличие в анамнезе или на момент скрининга заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), не связанных с исследуемым заболеванием, таких как судороги, церебральная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевания мозжечка или любые аутоиммунные заболевания с вовлечением ЦНС.
  3. Предшествующее получение клеточных терапий, нацеленных на CCR9, включая, но не ограничиваясь, CAR-T или CAR-γδT клетками.
  4. Значительные или активные паренхиматозные поражения ЦНС или черепных нервов, когда, по мнению исследователя, риски перевешивают пользу.
  5. Системное применение кортикостероидов, прекращенное ≥72 часов до афереза, за исключением физиологических заместительных доз (например, преднизон <10 мг/сут или эквивалент).
  6. Инфузия донорских лимфоцитов (ИДЛ) в течение 6 недель до афереза.
  7. Лечение любой анти-T-клеточной антительной терапией в течение 4 недель до афереза.
  8. Наличие любого из следующих: положительный антитела к e-антигену гепатита B (HBe-Ab) и/или антитела к core-антигену гепатита B (HBc-Ab) с уровнем ДНК HBV выше нижнего предела количественного определения; положительный антитела к гепатиту C (HCV-Ab) с уровнем РНК HCV выше нижнего предела количественного определения; положительный антитела к бледной трепонеме (TP-Ab); положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); или уровни ДНК EBV или ДНК CMV выше нижнего предела количественного определения по данным количественной ПЦР.
  9. Активная или неконтролируемая инфекция, требующая системной терапии на момент скрининга (за исключением легких генитальных или инфекций верхних дыхательных путей), по оценке исследователя.
  10. Коронарная ангиопластика или стентирование в течение 12 месяцев до информированного согласия; застойная сердечная недостаточность III-IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или другие клинически значимые сердечные состояния в течение 6 месяцев, признанные исследователем неприемлемыми; интервал QTc >480 мс (рассчитанный по формуле Фридериции) при скрининге; или неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление ≥160 мм рт. ст. и/или диастолическое давление ≥100 мм рт. ст.) или легочная гипертензия, несмотря на стандартное лечение.
  11. Нестабильные системные заболевания по мнению исследователя, включая, но не ограничиваясь, тяжелыми печеночными, почечными или метаболическими заболеваниями, требующими фармакологического вмешательства.
  12. Активное или неконтролируемое аутоиммунное заболевание, или первичный/вторичный иммунодефицит.
  13. Наличие в анамнезе тяжелой немедленной гиперчувствительности к любому препарату, используемому в исследовании.
  14. Введение любой живой вакцины в течение 6 недель до скрининга.
  15. Беременные или кормящие лица.
  16. Наличие в анамнезе аутоиммунного заболевания, требующего системной иммуносупрессивной или модифицирующей заболевание терапии в течение последних 2 лет (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка).
  17. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 12 недель до афереза; наличие острой или умеренной-тяжелой хронической РТПХ в течение 4 недель до скрининга; или любое системное лечение РТПХ в течение 4 недель до инфузии клеток, включая те, которые требуют сопутствующего применения кортикостероидов.
  18. Участие в любом другом интервенционном клиническом исследовании в течение 4 недель до скрининга.
  19. Неспособность соблюдать процедуры исследования, или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для исследования.