U69-CART-Cells Para T-ALL R/R

Critérios de Inclusão:

• Os sujeitos devem cumprir todos os seguintes critérios para serem elegíveis para o estudo:

  1. Consentimento Informado: Prestação voluntária de consentimento informado por escrito e capacidade antecipada de completar todos os procedimentos de estudo e avaliações de seguimento exigidos.
  2. Idade: ≥15 e ≤75 anos de idade no momento da assinatura do formulário de consentimento informado. Para menores (idade ≤ 18 anos), o consentimento informado deve ser fornecido por um tutor legal; menores com capacidade para assinar devem co-assinar o formulário de consentimento juntamente com o seu tutor.

  3. Diagnóstico e Estado da Doença: Diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de leucemia/linfoma linfoblástica aguda de células T recidivante ou refratária (T-ALL/LBL) de acordo com a Classificação de Tumores Hematolinfoides da OMS de 2022, para a qual os tratamentos curativos padrão já não são eficazes.

     3.1 Para T-ALL: Presença de ≥5% de blastos na medula óssea ou sangue periférico no rastreio.
     Recidiva: Definida como recorrência de blastos (≥5%) no sangue periférico ou medula óssea ou surgimento de doença extramedular após prévia obtenção de remissão completa (RC/RCi).
     Isto inclui recidiva precoce (dentro de 12 meses da primeira remissão), recidiva tardia (≥12 meses) sem alcançar remissão após um ciclo de quimioterapia de reindução multiagente, ou recidiva após transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogo ou alogénico (HSCT).

     Refratária: Definida como falha em alcançar RC após pelo menos dois ciclos de quimioterapia de indução, ou falha em alcançar RC após um ciclo de terapia de salvamento após recidiva.

     3.2 Para T-LBL: Presença de pelo menos uma lesão mensurável no rastreio, definida como uma lesão nodal com eixo longo >15 mm ou uma lesão extranodal com eixo longo >10 mm, avaliada por TC ou RM de acordo com os critérios de Lugano de 2014.

     Recidivante/Refratária: Definida como recidiva ou progressão da doença após pelo menos duas linhas de terapia prévias; doença primária refratária (falha em alcançar pelo menos uma resposta parcial, RP, após terapia de primeira linha); ou recidiva/progressão após HSCT autólogo ou alogénico (deve ser confirmada por biópsia tecidual).

  4. Biomarcador: Confirmação de positividade para CCR9 nas células tumorais via citometria de fluxo de amostras de medula óssea e/ou via imuno-histoquímica de biópsias de lesões extramedulares no rastreio.
  5. Estado de Performance: Estado de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
  6. Expectativa de Vida: Expectativa de vida estimada superior a 3 meses.

  7. Reserva de Medula Óssea: Reserva de medula óssea adequada no rastreio, definida como:

     Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 × 10⁹/L
     Contagem Absoluta de Linfócitos (ALC) ≥ 0,3 × 10⁹/L
     Contagem de Plaquetas (PLT) ≥ 20 × 10⁹/L (suporte transfusional é permitido).

  8. Função Orgânica: Função orgânica adequada definida como:

     Hepática: Aspartato Aminotransferase (AST) e Alanina Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × Limite Superior do Normal (LSN); Bilirrubina Total ≤ 2 × LSN.

     Renal: Creatinina Sérica ≤ 1,5 × LSN, OU Clearance de Creatinina ≥ 50 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault).

     Cardíaca: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 45%.
     Pulmonar: Saturação de oxigénio ≥ 92% em ar ambiente.

  9. Contraceção: Sujeitos do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no rastreio e concordar em usar contraceção altamente eficaz durante pelo menos um ano após a infusão.
     Sujeitos do sexo masculino com parceiras com potencial de engravidar devem concordar em usar contraceção de barreira e abster-se de doação de esperma durante pelo menos um ano após a infusão.
  10. Leucaférese: Deve ter acesso venoso adequado para leucaférese ou colheita de sangue venoso e nenhuma outra contraindicação para leucaférese.

Critérios de Exclusão:

• Os sujeitos serão excluídos do estudo se cumprirem qualquer um dos seguintes critérios:

  1. Diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 3 anos antes do rastreio, exceto para aqueles que completaram terapia curativa e alcançaram mais de 3 anos de sobrevivência livre de doença com baixo risco de recidiva conforme determinado pelo investigador (por exemplo, carcinoma in situ do pulmão, carcinoma basocelular da pele).
  2. História ou presença de distúrbios do sistema nervoso central (SNC) não relacionados com a doença em estudo no rastreio ou anteriormente, tais como convulsão, isquemia/hemorragia cerebral, demência, doença cerebelar, ou qualquer doença autoimune envolvendo o SNC.
  3. Receção prévia de terapias celulares direcionadas a CCR9, incluindo mas não limitadas a células CAR-T ou CAR-γδT.
  4. Lesões parenquimatosas ou de nervos cranianos do SNC significativas ou ativas onde, na opinião do investigador, os riscos superam os benefícios.
  5. Uso de corticosteroides sistémicos descontinuado ≥72 horas antes da aférese, exceto para doses de substituição fisiológicas (por exemplo, prednisona <10 mg/dia ou equivalente).
  6. Infusão de linfócitos de dador (DLI) dentro de 6 semanas antes da aférese.
  7. Tratamento com qualquer terapia de anticorpos anti-células T dentro de 4 semanas antes da aférese.
  8. Presença de qualquer um dos seguintes: anticorpo e-antigénio da hepatite B (HBe-Ab) positivo e/ou anticorpo core da hepatite B (HBc-Ab) positivo com HBV-DNA acima do limite inferior de quantificação; anticorpo da hepatite C (HCV-Ab) positivo com HCV-RNA acima do limite inferior de quantificação; anticorpo treponema pallidum (TP-Ab) positivo; teste de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo; ou níveis de EBV-DNA ou CMV-DNA acima do limite inferior de quantificação por PCR quantitativo.
  9. Infeção ativa ou não controlada que requeira terapia sistémica no momento do rastreio (excluindo infeções geniturinárias ou do trato respiratório superior leves), conforme avaliado pelo investigador.
  10. Angioplastia coronária ou colocação de stent dentro de 12 meses antes do consentimento informado; insuficiência cardíaca congestiva da Classe III-IV da New York Heart Association (NYHA); enfarte do miocárdio, angina instável, ou outras condições cardíacas clinicamente significativas dentro de 6 meses consideradas inelegíveis pelo investigador; intervalo QTc >480 ms (calculado usando a fórmula de Fridericia) no rastreio; ou hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg) ou hipertensão pulmonar apesar de tratamento padrão.
  11. Doenças sistémicas instáveis de acordo com o julgamento do investigador, incluindo mas não limitadas a doenças hepáticas, renais ou metabólicas graves que requeiram intervenção farmacológica.
  12. Doença autoimune ativa ou não controlada, ou imunodeficiência primária/secundária.
  13. História de hipersensibilidade imediata grave a qualquer fármaco utilizado no estudo.
  14. Administração de qualquer vacina viva dentro de 6 semanas antes do rastreio.
  15. Indivíduos grávidas ou a amamentar.
  16. História de doença autoimune que requeira medicação imunossupressora sistémica ou modificadora da doença nos últimos 2 anos (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico).
  17. Transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico dentro de 12 semanas antes da aférese; presença de DECH aguda ou crónica moderada a grave dentro de 4 semanas antes do rastreio; ou qualquer tratamento sistémico para DECH dentro de 4 semanas antes da infusão celular, incluindo aqueles que requeiram uso concomitante de corticosteroides.
  18. Participação em qualquer outro ensaio clínico intervencional dentro de 4 semanas antes do rastreio.
  19. Incapacidade de cumprir com os procedimentos do estudo, ou qualquer outra condição considerada pelo investigador que torne o sujeito inadequado para o estudo.