Un essai de phase II de test de sensibilité aux médicaments sur organoïdes pour guider la thérapie dans le carcinome hépatocellulaire non résécable
Test de sensibilité médicamenteuse sur organoïdes tumoraux dérivés de patients pour guider la sélection du traitement chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable : un essai clinique de phase II prospectif, non randomisé, ouvert, monocentrique
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Conception de l'étude :
Il s'agit d'un essai clinique de phase II contrôlé, ouvert, non randomisé, prospectif, monocentrique, mené au Troisième Hôpital Affilié de l'Université Médicale Navale.
Population de l'étude :
L'étude inclura 94 patients adultes (âgés de 18 à 70 ans) atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable, confirmé conformément aux Recommandations Chinoises pour le Diagnostic et le Traitement du Cancer Primaire du Foie (Édition 2024). Les participants doivent avoir un état général ECOG de 0 à 1, une espérance de vie >12 semaines, aucun traitement systémique antérieur pour le CHC et une fonction organique adéquate.
Interventions :
Expérimental : Groupe Thérapie Dirigée par Organoïdes : Le tissu tumoral des biopsies est utilisé pour générer des organoïdes dérivés du patient. Ces organoïdes subissent des tests de sensibilité médicamenteuse contre un panel prédéfini de schémas thérapeutiques standards. Le schéma démontrant la plus grande efficacité dans le test de sensibilité médicamenteuse (basé sur les valeurs IC50 et AUC) est recommandé pour un traitement personnalisé.
Témoin : Groupe Thérapie Standard : Les patients reçoivent le choix du médecin parmi le même panel prédéfini de schémas thérapeutiques standards.
Critères d'évaluation :
Critères d'évaluation principaux :
Taux de réponse objective (ORR) évalué selon RECIST 1.1.
Survie sans progression (PFS).
Critères d'évaluation secondaires :
Survie globale (OS).
Sécurité et tolérance, évaluées par l'incidence et la gravité des événements indésirables (EI, EIG) selon NCI CTCAE v5.0.
Suivi :
Les patients seront suivis régulièrement avec des évaluations d'imagerie tumorale tous les 42 jours (±3 jours) pendant les premières 48 semaines, puis tous les 63 jours (±3 jours) par la suite. Les évaluations cliniques, les tests de laboratoire et la surveillance de la sécurité seront effectués jusqu'au décès, au retrait du consentement ou à la fin de l'étude.
- Analyse statistique :
La taille de l'échantillon a été calculée sur la base d'une amélioration supposée de l'ORR de 35,6% dans le groupe témoin à 71,2% dans le groupe expérimental (α=0,05, puissance=80%, répartition 1:1, taux d'abandon de 10%). Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de SAS, avec des statistiques descriptives pour les analyses de sécurité et d'efficacité.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Kui Wang
- Numéro de téléphone: +8613636330827
- E-mail: wangkuiykl@163.com
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Homme ou femme, âgé(e) entre 18 et 70 ans (inclus).
- Diagnostic de cancer primitif du foie confirmé selon les critères de diagnostic des directives chinoises pour le diagnostic et le traitement du cancer primitif du foie.
- Le sujet ou son tuteur légal comprend et signe volontairement le formulaire de consentement éclairé, et est prêt et capable de respecter les visites programmées, les plans de traitement, les tests de laboratoire et autres procédures d'étude selon les exigences du protocole.
- Espérance de vie d'au moins 6 mois.
- Aucune radiothérapie dans les 12 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
- Fonction hépatique classée Child-Pugh classe A ou classe B avec un score de 7.
- État de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, définie par les valeurs de laboratoire suivantes dans les 7 jours précédant la randomisation (sans avoir reçu de transfusions sanguines, de facteurs de croissance hématopoïétiques, d'albumine ou d'autres médicaments correctifs dans les 14 jours précédant les tests de laboratoire) :
8.1. Hématologique :
- Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
- Numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L
- Hémoglobine (HGB) ≥ 9,0 g/dL 8.2. Hépatique :
- Bilirubine totale (TBIL) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (ULN)
- Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 5 × ULN
- Albumine sérique ≥ 28 g/L 8.3. Rénal :
- Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × ULN ou clairance de la créatinine (CCr) ≥ 50 mL/min (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
- L'analyse d'urine indique une protéinurie < 2+ ; si l'analyse d'urine de base montre une protéinurie ≥ 2+, un recueil d'urine de 24 heures doit démontrer une quantification de la protéinurie sur 24 heures < 1 g.
8.4. Coagulation :
* Rapport international normalisé (INR) et temps de céphaline activé (APTT) ≤ 1,5 × ULN
- Pour les femmes en âge de procréer (WOCBP), un test de grossesse urinaire ou sérique négatif doit être confirmé dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (Cycle 1, Jour 1). Si un test urinaire est non concluant, un test de grossesse sérique est requis. Les WOCBP et les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la période d'observation et pendant au moins 8 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Une femme est considérée comme n'étant pas en âge de procréer si elle est ménopausée (≥1 an sans menstruations) ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, hystérectomie ou ligature bilatérale des trompes). Les sujets (hommes et femmes) présentant un risque de grossesse doivent utiliser une contraception hautement efficace (avec un taux d'échec <1% par an) pendant toute la période de traitement et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (ou 180 jours après la dernière dose des agents chimiothérapeutiques).
Critères d'exclusion :
- Trouble de la coagulation non corrigeable ou personnes présentant une tendance hémorragique significative.
- Preuve d'une maladie maligne concomitante.
- Diagnostic d'une autre malignité dans les 3 ans précédant la première dose, à l'exception du carcinome basocellulaire cutané, du carcinome épidermoïde cutané et/ou du carcinome in situ radicalement traités ayant subi une résection curative.
- Patients nécessitant un traitement anticoagulant ou antiplaquettaire à long terme qui ne peut être interrompu.
- Présence d'encéphalopathie hépatique ou d'épanchement pleural/ascite réfractaire nécessitant une intervention thérapeutique.
Réception d'autres traitements antitumoraux ou systémiques dans les 2 semaines précédant l'inclusion, notamment :
- Médecine chinoise à base de plantes ayant démontré des propriétés antitumorales.
- Médecine chinoise à base de plantes ayant des indications antitumorales ou médicaments ayant des effets immunomodulateurs (y compris la thymosine, l'interféron, l'interleukine), à l'exception d'une utilisation locale pour contrôler l'épanchement pleural.
Antécédents de traitement systémique pour une maladie auto-immune active ou traitement immunosuppresseur en cours :
- Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (p. ex., médicaments modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose. Un traitement de substitution (p. ex., thyroxine, insuline ou remplacement physiologique de corticostéroïdes pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) n'est pas considéré comme un traitement systémique.
- Traitement par corticostéroïdes systémiques (à l'exclusion des voies topique, nasale, inhalée ou autres voies locales) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes (≤10 mg/jour de prednisone ou équivalent) est autorisée.
- Insuffisance hépatique ou rénale sévère.
Présence de toute maladie systémique sévère ou non contrôlée, y compris mais sans s'y limiter :
- Anomalies ECG au repos cliniquement significatives et mal contrôlées (p. ex., bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré ou supérieur, arythmie ventriculaire ou fibrillation auriculaire).
- Angine instable, insuffisance cardiaque congestive (classe de la New York Heart Association ≥ II).
- Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
- Antécédents de saignement de varices œsophagiennes ou gastriques dans les 6 mois précédant l'inclusion.
- Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique >140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique >90 mmHg).
- Antécédents de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement par corticostéroïdes dans l'année précédant la première dose, ou maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active actuelle.
- Tuberculose active.
- Infection active ou non contrôlée nécessitant un traitement systémique.
- Diverticulite cliniquement active, abcès intra-abdominal ou obstruction gastro-intestinale.
- Maladie hépatique décompensée, hépatite active aiguë ou chronique.
- Maladie ulcéreuse peptique instable ou active, ou patients présentant des saignements gastro-intestinaux.
- Diabète sucré mal contrôlé (glycémie à jeun >10 mmol/L).
- Analyse d'urine indiquant une protéinurie ≥ ++ et quantification de la protéinurie sur 24 heures confirmée >1,0 g.
- Hypercalcémie non contrôlée (>1,5 mmol/L de calcium ionisé, ou calcium >12 mg/dL, ou calcium sérique corrigé > ULN), ou hypercalcémie symptomatique nécessitant une poursuite du traitement par bisphosphonates.
- Plaie(s) ou fracture(s) non cicatrisée(s).
- Trouble psychiatrique compromettant la capacité à respecter le protocole de traitement.
- Sujets féminins enceintes ou allaitantes.
- Évalué par l'investigateur comme étant incapable ou non disposé à se conformer aux exigences du protocole d'étude.
- Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude utilisés dans cet essai.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras 1
Groupe du choix du médecin ： Selon la pratique empirique et clinique
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Le tissu tumoral frais issu de la résection est utilisé pour établir et cultiver des organoïdes dérivés du patient.
Les organoïdes viables subissent des tests de sensibilité médicamenteuse contre un panel prédéfini de médicaments (Atezolizumab + Bevacizumab, Sintilimab + Bevacizumab Biosimilaire, Apatinib + Camrelizumab, Donafenib, Lenvatinib, Tislelizumab, Sorafenib, FOLFOX4).
Le(s) médicament(s) le(s) plus efficace(s), sur la base des valeurs d'IC50 et d'AUC, sont recommandés pour le traitement.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse objective (TRO)
Délai: Tout au long de l'étude (jusqu'à 4 ans)
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Tout au long de l'étude (jusqu'à 4 ans)
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Survie sans progression (PFS)
Délai: jusqu'à 4 ans
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Chez les sujets traités, le délai entre la première évaluation et la progression tumorale (selon les critères RECIST 1.1 et mRECIST) ou le décès quelle qu'en soit la cause.
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jusqu'à 4 ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Événement indésirable
Délai: À partir de la date d'inclusion de chaque patient jusqu'à 30 jours (± 7 jours) après la dernière dose du médicament à l'étude ou jusqu'à l'initiation d'une nouvelle thérapie anti-tumorale, selon la première éventualité.
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À partir de la date d'inclusion de chaque patient jusqu'à 30 jours (± 7 jours) après la dernière dose du médicament à l'étude ou jusqu'à l'initiation d'une nouvelle thérapie anti-tumorale, selon la première éventualité.
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Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à 4 ans
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Jusqu'à 4 ans
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Feng Shen, Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Autres numéros d'identification d'étude
- EHBHKY2025-H032-P001
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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