Eine Phase-II-Studie zur Organoid-Medikamentenempfindlichkeitstestung zur Therapiesteuerung bei nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, im Alter zwischen 18 und 70 Jahren (einschließlich).
2. Diagnose von primärem Leberkrebs, bestätigt gemäß den Diagnosekriterien der chinesischen Leitlinien für Diagnose und Behandlung von primärem Leberkrebs.
3. Die Versuchsperson oder ihr gesetzlicher Vertreter versteht und unterschreibt freiwillig die Einwilligungserklärung nach Aufklärung und ist bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren gemäß den Anforderungen des Protokolls einzuhalten.
4. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten.
5. Keine Strahlentherapie innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Leberfunktion klassifiziert als Child-Pugh-Klasse A oder Klasse B mit einem Score von 7.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0 oder 1.

8. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion, definiert durch folgende Laborwerte innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung (ohne Erhalt von Bluttransfusionen, hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, Albumin oder anderen korrigierenden Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor den Labortests):

   8.1. Hämatologisch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hämoglobin (HGB) ≥ 9,0 g/dL 8.2. Hepatisch:
   • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 3 × Obere Grenze des Normalbereichs (ULN)
   • Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 5 × ULN
   • Serumalbumin ≥ 28 g/L 8.3. Renal:
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 50 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
   • Urinanalyse zeigt Urinprotein < 2+; wenn die Basis-Urinanalyse Urinprotein ≥ 2+ anzeigt, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1 g nachweisen.

   8.4. Gerinnung:

   * International Normalized Ratio (INR) und Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5 × ULN

9. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Zyklus 1, Tag 1) ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden. Wenn ein Urintest nicht eindeutig ist, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. WOCBP und männliche Probanden müssen sich einverstanden erklären, während der Beobachtungszeit und für mindestens 8 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmethoden zu verwenden. Eine Frau gilt als nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie postmenopausal ist (≥1 Jahr ohne Menstruation) oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur). Probanden (sowohl männlich als auch weiblich) mit Schwangerschaftsrisiko müssen während der gesamten Behandlungsdauer und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (oder 180 Tage nach der letzten Dosis von Chemotherapeutika) hochwirksame Verhütung (mit einer Versagensrate von <1% pro Jahr) verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht korrigierbare Gerinnungsstörung oder Personen mit signifikanter Blutungsneigung.
2. Nachweis einer gleichzeitigen bösartigen Erkrankung.
3. Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis, außer radikal behandelter kutaner Basalzellkarzinome, kutaner Plattenepithelkarzinome und/oder Karzinome in situ, die kurativ reseziert wurden.
4. Patienten, die eine langfristige Antikoagulanzien- oder Thrombozytenaggregationshemmertherapie benötigen, die nicht abgesetzt werden kann.
5. Vorliegen von hepatischer Enzephalopathie oder refraktärem Pleuraerguss/Aszites, der therapeutische Intervention erfordert.

6. Erhalt anderer antitumoraler oder systemischer Therapien innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme, einschließlich:

   • Chinesische Kräutermedizin mit nachgewiesenen antitumoralen Eigenschaften.
   • Chinesische Kräutermedizin mit antitumoralen Indikationen oder Medikamente mit immunmodulatorischer Wirkung (einschließlich Thymosin, Interferon, Interleukin), außer bei lokaler Anwendung zur Kontrolle von Pleuraergüssen.

7. Anamnese einer systemischen Behandlung für aktive Autoimmunerkrankung oder laufende immunsuppressive Therapie:

   • Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung (z.B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis erforderte. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung.
   • Systemische Kortikosteroidtherapie (ausgenommen topische, intranasale, inhalative oder andere lokale Wege) oder jede andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Studienmedikation. Die Verwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden (≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) ist erlaubt.
8. Schwere Leber- oder Niereninsuffizienz.

9. Vorliegen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Klinisch signifikante, schlecht kontrollierte Ruhe-EKG-Anomalien (z.B. kompletter Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block zweiten oder höheren Grades, ventrikuläre Arrhythmie oder Vorhofflimmern).
   • Instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse ≥ II).
   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.
   • Anamnese von Ösophagus- oder Magenvarizenblutung innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme.
   • Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg).
   • Anamnese von nicht-infektiöser Pneumonitis, die innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis eine Kortikosteroidbehandlung erforderte, oder aktuell klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.
   • Aktive Tuberkulose.
   • Aktive oder unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
   • Klinisch aktive Divertikulitis, intraabdominaler Abszess oder gastrointestinale Obstruktion.
   • Dekompensierte Lebererkrankung, akute oder chronisch aktive Hepatitis.
   • Instabile oder aktive peptische Ulkuskrankheit oder Patienten mit gastrointestinalen Blutungen.
   • Schlecht kontrollierter Diabetes mellitus (Nüchternblutzucker >10 mmol/L).
   • Urinanalyse zeigt Urinprotein ≥ ++ und bestätigte 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung >1,0 g.
   • Unkontrollierte Hyperkalzämie (>1,5 mmol/L ionisiertes Kalzium, oder Kalzium >12 mg/dL, oder korrigiertes Serumkalzium > ULN), oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Bisphosphonat-Therapie erfordert.
   • Nicht heilende Wunde(n) oder Fraktur(en).
   • Psychische Störung, die die Fähigkeit beeinträchtigt, das Behandlungsprotokoll einzuhalten.
10. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen.
11. Vom Prüfer als unfähig oder unwillig eingeschätzt, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen.
12. Bekannte Allergie gegen eines der in dieser Studie verwendeten Studienmedikamente.