Um Ensaio de Fase II de Teste de Sensibilidade a Fármacos em Organoides para Orientar a Terapia no Carcinoma Hepatocelular Irressecável

Critérios de Inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idades compreendidas entre os 18 e os 70 anos (inclusive).
2. Diagnóstico de cancro primário do fígado confirmado de acordo com os critérios de diagnóstico das Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento do Cancro Primário do Fígado.
3. O participante ou o seu representante legal compreende e assina voluntariamente o Formulário de Consentimento Informado, e está disposto e apto a cumprir as visitas programadas, os planos de tratamento, os testes laboratoriais e outros procedimentos do estudo conforme exigido pelo protocolo.
4. Expectativa de vida de pelo menos 6 meses.
5. Sem radioterapia nas 12 semanas anteriores à primeira dose do fármaco em estudo.
6. Função hepática classificada como Classe A de Child-Pugh ou Classe B com um score de 7.
7. Estado de Performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

8. Função adequada dos órgãos e da medula óssea, definida pelos seguintes valores laboratoriais dentro de 7 dias antes da randomização (sem receber quaisquer transfusões de sangue, fatores de crescimento hematopoiético, albumina ou outros medicamentos corretivos dentro de 14 dias antes dos testes laboratoriais):

   8.1. Hematológica:

   • Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
   • Contagem de Plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L
   • Hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL 8.2. Hepática:
   • Bilirrubina Total (TBIL) ≤ 3 × Limite Superior do Normal (ULN)
   • Alanina Aminotransferase (ALT), Aspartato Aminotransferase (AST) e Fosfatase Alcalina (ALP) ≤ 5 × ULN
   • Albumina Sérica ≥ 28 g/L 8.3. Renal:
   • Creatinina Sérica (Cr) ≤ 1,5 × ULN ou Clearance de Creatinina (CCr) ≥ 50 mL/min (calculado utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault)
   • A análise de urina indica proteína urinária < 2+; se a análise basal de urina mostrar proteína urinária ≥ 2+, deve ser realizada uma recolha de urina de 24 horas demonstrando quantificação de proteína urinária de 24 horas < 1 g.

   8.4. Coagulação:

   * Tempo de Protrombina Normalizado Internacional (INR) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN

9. Para mulheres em idade fértil (WOCBP), deve ser confirmado um teste de gravidez na urina ou no soro negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose do fármaco em estudo (Ciclo 1, Dia 1). Se um teste de urina for inconclusivo, é necessário um teste de gravidez no soro. As WOCBP e os participantes do sexo masculino devem concordar em utilizar contraceção adequada durante o período de observação e durante pelo menos 8 semanas após a última dose do fármaco em estudo. Uma mulher é considerada não estando em idade fértil se estiver na pós-menopausa (≥1 ano sem menstruação) ou se tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, histerectomia ou ligadura tubária bilateral). Os participantes (de ambos os sexos) com risco de gravidez devem utilizar contraceção altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% por ano) durante todo o período de tratamento e durante 120 dias após a última dose do fármaco em estudo (ou 180 dias após a última dose de agentes quimioterápicos).

Critérios de Exclusão:

1. Coagulopatia não corrigível ou indivíduos com tendência hemorrágica significativa.
2. Evidência de qualquer doença maligna concomitante.
3. Diagnóstico de outra neoplasia maligna dentro de 3 anos antes da primeira dose, exceto carcinoma basocelular cutâneo, carcinoma espinocelular cutâneo radicalmente tratados e/ou carcinoma in situ que tenha sido submetido a ressecção curativa.
4. Pacientes que necessitem de terapia anticoagulante ou antiagregante plaquetária de longo prazo que não possa ser interrompida.
5. Presença de encefalopatia hepática ou derrame pleural/ascite refratária que requeira intervenção terapêutica.

6. Receção de outras terapias antitumorais ou sistémicas dentro de 2 semanas antes da inscrição, incluindo:

   • Medicina tradicional chinesa com propriedades antitumorais demonstradas.
   • Medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais ou fármacos com efeitos imunomoduladores (incluindo timosina, interferon, interleucina), exceto para uso localizado para controlo de derrame pleural.

7. Histórico de tratamento sistémico para doença autoimune ativa ou terapia imunossupressora em curso:

   • Doença autoimune ativa que requeira tratamento sistémico (por exemplo, fármacos modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose. A terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou substituição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada tratamento sistémico.
   • Terapia com corticosteroides sistémicos (excluindo via tópica, intranasal, inalada ou outras vias locais) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do estudo. É permitido o uso de doses fisiológicas de corticosteroides (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente).
8. Insuficiência hepática ou renal grave.

9. Presença de qualquer doença sistémica grave ou não controlada, incluindo, mas não limitada a:

   • Anormalidades do ECG em repouso clinicamente significativas e mal controladas (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de segundo grau ou superior, arritmia ventricular ou fibrilação auricular).
   • Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (Classe da New York Heart Association ≥ II).
   • Enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.
   • Histórico de hemorragia por varizes esofágicas ou gástricas dentro de 6 meses antes da inscrição.
   • Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica >140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >90 mmHg).
   • Histórico de pneumonite não infecciosa que tenha requerido tratamento com corticosteroides dentro de 1 ano antes da primeira dose, ou doença intersticial pulmonar clinicamente ativa atual.
   • Tuberculose ativa.
   • Infeção ativa ou não controlada que requeira terapia sistémica.
   • Diverticulite clinicamente ativa, abcesso intra-abdominal ou obstrução gastrointestinal.
   • Doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crónica.
   • Doença ulcerosa péptica instável ou ativa, ou pacientes com hemorragia gastrointestinal.
   • Diabetes mellitus mal controlada (glicemia em jejum >10 mmol/L).
   • Análise de urina indicando proteína urinária ≥ ++ e quantificação de proteína urinária de 24 horas confirmada >1,0 g.
   • Hipercalcemia não controlada (>1,5 mmol/L de cálcio ionizado, ou cálcio >12 mg/dL, ou cálcio sérico corrigido > ULN), ou hipercalcemia sintomática que requeira terapia contínua com bifosfonatos.
   • Ferida(s) ou fratura(s) não cicatrizadas.
   • Transtorno psiquiátrico que comprometa a capacidade de cumprir com o protocolo de tratamento.
10. Participantes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar.
11. Avaliado pelo investigador como incapaz ou relutante em cumprir com os requisitos do protocolo do estudo.
12. Alergia conhecida a qualquer um dos fármacos em estudo utilizados neste ensaio.