Arthrogrypose liée à Piezo2 et physiopathologie 3 (PAOLO3)

L'arthrogrypose multiple congénitale (AMC ; code Orpha 1037) est un groupe de troubles cliniquement et génétiquement hétérogène défini par des contractures articulaires congénitales affectant au moins deux régions corporelles distinctes (Dahan-Oliel et al. 2019).

Sa prévalence estimée varie de 1 sur 3 000 à 1 sur 12 000 naissances vivantes, selon des études épidémiologiques basées sur la population (Darin et al. 2002 ; Lowry et al. 2010 ; Hoff et al. 2012). La physiopathologie de l'AMC est étroitement liée à une altération des mouvements fœtaux, la sévérité des manifestations musculosquelettiques dépendant du moment et du degré d'akinésie fœtale durant le développement (Pollard, McGonnell et Pitsillides 2014 ; Nowlan 2015 ; Felsenthal et Zelzer 2017).

Les progrès en génétique moléculaire ont identifié des variants gain-de-fonction du canal ionique mécanosensible PIEZO2 comme une étiologie clé dans un sous-groupe distinct d'arthrogrypose distale (Coste et al. 2013). PIEZO2 joue un rôle central dans la mécanotransduction, convertissant les stimuli mécaniques en courants ioniques dans les neurones sensoriels périphériques, médiant ainsi la proprioception et la nociception mécanique (Wu, Lewis et Grandl 2017 ; Szczot et al. 2021 ; Ma et al. 2023 ; Sánchez-Carranza et al. 2024).

Des études structurales ont montré que PIEZO2 forme un grand canal mécanosensible trimérique en forme d'hélice dont l'architecture permet une transduction rapide de la tension membranaire en influx cationique, notamment Na⁺ et Ca²⁺ (Wang et al. 2019). Les données expérimentales indiquent que les mutations gain-de-fonction de PIEZO2 entraînent une inactivation retardée du canal, une hyperexcitabilité neuronale et une mécanotransduction aberrante, ce qui explique probablement le phénotype douloureux distinctif observé chez les patients affectés (Coste et al. 2013).

Cliniquement, les individus atteints d'AMC liée à PIEZO2 rapportent fréquemment des douleurs diffuses chroniques avec des exacerbations épisodiques souvent peu sensibles aux stratégies analgésiques conventionnelles. Malgré ce schéma reconnaissable, les corrélations génotype-phénotype et les mécanismes sous-jacents à la sévérité et à la distribution de la douleur restent insuffisamment caractérisés.

Cette étude observationnelle non interventionnelle monocentrique vise à décrire le phénotype douloureux des individus atteints d'AMC causée par des variants gain-de-fonction de PIEZO2 identifiés via le registre national PARART (NCT05673265).

L'étude consiste en une collecte prospective à distance de résultats auto-rapportés à l'aide de questionnaires validés. Le jour 1, les participants complètent des évaluations de la qualité de la douleur (QDSA) et de la qualité de vie (SF-12 et EQ-5D-5L), ainsi qu'une documentation des stratégies analgésiques antérieures. Du jour 1 au jour 14, les participants enregistrent quotidiennement l'intensité de la douleur à l'aide d'une échelle numérique (0-100) et la localisation de la douleur sur un schéma corporel, permettant l'évaluation de l'intensité, de la variabilité temporelle et de la distribution anatomique de la douleur.

L'étude repose exclusivement sur des analyses statistiques descriptives, sans test d'hypothèse ni groupes de comparaison. Les données sont collectées et gérées à l'aide de REDCap, conformément aux procédures prédéfinies de pseudonymisation, d'intégrité des données et de conformité réglementaire (Harris et al. 2009 ; Harris et al. 2019). En caractérisant systématiquement les caractéristiques de la douleur et leur impact sur la qualité de vie, cette étude cherche à améliorer la compréhension du profil clinique douloureux associé aux mutations gain-de-fonction de PIEZO2 et à fournir une base pour de futures stratégies thérapeutiques fondées sur les mécanismes dans cette condition rare.