Piezo2-relaterad Arthrogryposis & fysiopatologi 3 (PAOLO3)

Arthrogryposis multiplex congenita (AMC; Orpha-kod 1037) är en kliniskt och genetiskt heterogen grupp av sjukdomar som definieras av medfödda ledkontrakturer som påverkar minst två distinkta kroppsregioner (Dahan-Oliel et al. 2019).

Dess uppskattade prevalens varierar från 1 av 3 000 till 1 av 12 000 levande födslar, baserat på populationsbaserade epidemiologiska studier (Darin et al. 2002; Lowry et al. 2010; Hoff et al. 2012). Patofysiologin hos AMC är nära kopplad till nedsatt fosterrörelse, där svårighetsgraden av muskel- och skelettmanifestationer beror på tidpunkten och graden av fosterakinesi under utvecklingen (Pollard, McGonnell och Pitsillides 2014; Nowlan 2015; Felsenthal och Zelzer 2017).

Framsteg inom molekylärgenetik har identifierat gain-of-function-varianter i den mekanosensitiva jonkanalen PIEZO2 som en nyckeletiologi i en distinkt undergrupp av distal arthrogrypos (Coste et al. 2013). PIEZO2 spelar en central roll i mekanotransduktion, där mekaniska stimuli omvandlas till jonströmmar i perifera sensoriska neuroner, vilket därmed medierar proprioception och mekanisk nociception (Wu, Lewis och Grandl 2017; Szczot et al. 2021; Ma et al. 2023; Sánchez-Carranza et al. 2024).

Strukturella studier har visat att PIEZO2 bildar en stor trimerisk propellerformad mekanosensitiv kanal vars arkitektur möjliggör snabb transduktion av membranspänning till katjoninflöde, särskilt Na⁺ och Ca²⁺ (Wang et al. 2019). Experimentella data indikerar att PIEZO2 gain-of-function-mutationer leder till fördröjd kanal inaktivering, neuronal hyperexcitabilitet och avvikande mekanotransduktion, vilket sannolikt ligger till grund för det distinkta smärtfenotyp som observerats hos drabbade patienter (Coste et al. 2013).

Kliniskt rapporterar individer med PIEZO2-relaterad AMC ofta kronisk diffus smärta med episodiska förvärringar som ofta är dåligt responsiva på konventionella analgesistrategier. Trots detta igenkännbara mönster är genotyp-fenotyp-korrelationer och mekanismerna som driver smärtans svårighetsgrad och distribution fortfarande otillräckligt karakteriserade.

Denna encentrerade, icke-interventionella observationsstudie syftar till att beskriva smärtfenotypen hos individer med AMC orsakad av gain-of-function-varianter i PIEZO2 identifierade genom det nationella PARART-registret (NCT05673265).

Studien består av prospektiv fjärrinsamling av självrapporterade utfall med validerade frågeformulär. Dag 1 slutför deltagarna bedömningar av smärtkvalitet (QDSA) och livskvalitet (SF-12 och EQ-5D-5L), tillsammans med dokumentation av tidigare analgesistrategier. Från dag 1 till dag 14 registrerar deltagarna daglig smärtintensitet med en numerisk skala (0-100) och smärtlokalisation på en kroppskarta, vilket möjliggör utvärdering av smärtintensitet, tidsvariabilitet och anatomisk distribution.

Studien förlitar sig uteslutande på deskriptiva statistiska analyser, utan hypotesprövning eller jämförelsegrupper. Data samlas in och hanteras med REDCap, i enlighet med fördefinierade procedurer för pseudonymisering, dataintegritet och efterlevnad av regelverk (Harris et al. 2009; Harris et al. 2019). Genom att systematiskt karakterisera smärtdrag och deras inverkan på livskvalitet strävar denna studie efter att förbättra förståelsen av den kliniska smärtprofilen associerad med PIEZO2 gain-of-function-mutationer och att ge en grund för framtida mekanismbaserade terapeutiska strategier i denna sällsynta tillstånd.