Piezo2-gerelateerde Arthrogryposis & fysiopathologie 3 (PAOLO3)

Arthrogryposis multiplex congenita (AMC; Orpha-code 1037) is een klinisch en genetisch heterogene groep aandoeningen die wordt gedefinieerd door congenitale gewrichtscontracturen die ten minste twee verschillende lichaamsregio's aantasten (Dahan-Oliel et al. 2019).

De geschatte prevalentie varieert van 1 op 3.000 tot 1 op 12.000 levendgeborenen, gebaseerd op populatiegebaseerde epidemiologische studies (Darin et al. 2002; Lowry et al. 2010; Hoff et al. 2012). De pathofysiologie van AMC is nauw verbonden met verminderde foetale beweging, waarbij de ernst van de musculoskeletale manifestaties afhangt van het tijdstip en de mate van foetale akinesie tijdens de ontwikkeling (Pollard, McGonnell en Pitsillides 2014; Nowlan 2015; Felsenthal en Zelzer 2017).

Vooruitgang in de moleculaire genetica heeft gain-of-function-varianten in het mechanosensitieve ionkanaal PIEZO2 geïdentificeerd als een belangrijke etiologie in een onderscheiden subgroep van distale arthrogryposis (Coste et al. 2013). PIEZO2 speelt een centrale rol in mechanotransductie, waarbij mechanische stimuli worden omgezet in ionenstroom in perifere sensorische neuronen, waardoor proprioceptie en mechanische nociceptie worden gemedieerd (Wu, Lewis en Grandl 2017; Szczot et al. 2021; Ma et al. 2023; Sánchez-Carranza et al. 2024).

Structurele studies hebben aangetoond dat PIEZO2 een groot trimeer, propeller-vormig mechanosensitief kanaal vormt, waarvan de architectuur een snelle transductie van membraanspanning naar kationinstroom mogelijk maakt, met name Na⁺ en Ca²⁺ (Wang et al. 2019). Experimentele gegevens geven aan dat gain-of-function-mutaties in PIEZO2 leiden tot vertraagde kanaalinactivatie, neuronale hyperexciteerbaarheid en abnormale mechanotransductie, wat waarschijnlijk ten grondslag ligt aan het onderscheidende pijnfenotype dat wordt waargenomen bij getroffen patiënten (Coste et al. 2013).

Klinisch rapporteren personen met PIEZO2-gerelateerde AMC vaak chronische diffuse pijn met episodische verergeringen die vaak slecht reageren op conventionele analgetische strategieën. Ondanks dit herkenbare patroon blijven genotype-fenotype-correlaties en de mechanismen die de pijnernst en -verdrijving sturen onvoldoende gekarakteriseerd.

Deze single-center, niet-interventionele observationele studie heeft tot doel het pijnfenotype te beschrijven van personen met AMC veroorzaakt door gain-of-function-varianten in PIEZO2, geïdentificeerd via het nationale PARART-register (NCT05673265).

De studie bestaat uit prospectieve, op afstand verzamelde, zelfgerapporteerde uitkomsten met behulp van gevalideerde vragenlijsten. Op dag 1 voltooien deelnemers beoordelingen van pijnkwaliteit (QDSA) en kwaliteit van leven (SF-12 en EQ-5D-5L), samen met documentatie van eerdere analgetische strategieën. Van dag 1 tot dag 14 registreren deelnemers dagelijks de pijnintensiteit met behulp van een Numerieke Beoordelingsschaal (0-100) en pijnlokalisatie op een lichaamskaart, waardoor evaluatie van pijnintensiteit, temporele variabiliteit en anatomische verdeling mogelijk is.

De studie vertrouwt uitsluitend op beschrijvende statistische analyses, zonder hypothesetoetsing of vergelijkingsgroepen. Gegevens worden verzameld en beheerd met REDCap, in overeenstemming met vooraf bepaalde procedures voor pseudonimisering, gegevensintegriteit en regelgevingsconformiteit (Harris et al. 2009; Harris et al. 2019). Door systematisch pijnkenmerken en hun impact op de kwaliteit van leven te karakteriseren, beoogt deze studie het begrip van het klinische pijnprofiel geassocieerd met PIEZO2 gain-of-function-mutaties te verbeteren en een basis te bieden voor toekomstige mechanisme-gebaseerde therapeutische strategieën bij deze zeldzame aandoening.