Arthrogrypoza związana z Piezo2 i patofizjologia 3 (PAOLO3)

Wrodzona artrogrypoza mnoga (AMC; kod Orpha 1037) to klinicznie i genetycznie heterogenna grupa zaburzeń definiowana przez wrodzone przykurcze stawów obejmujące co najmniej dwa odrębne obszary ciała (Dahan-Oliel i in. 2019).

Jej szacowana częstość występowania waha się od 1 na 3000 do 1 na 12 000 żywych urodzeń, na podstawie populacyjnych badań epidemiologicznych (Darin i in. 2002; Lowry i in. 2010; Hoff i in. 2012). Patofizjologia AMC jest ściśle związana z upośledzonym ruchem płodu, przy czym ciężkość objawów mięśniowo-szkieletowych zależy od czasu i stopnia akinezji płodu podczas rozwoju (Pollard, McGonnell i Pitsillides 2014; Nowlan 2015; Felsenthal i Zelzer 2017).

Postępy w genetyce molekularnej zidentyfikowały warianty o zwiększonej funkcji w mechanoczułym kanale jonowym PIEZO2 jako kluczową etiologię w odrębnej podgrupie dystalnej artrogrypozy (Coste i in. 2013). PIEZO2 odgrywa kluczową rolę w mechanotransdukcji, przekształcając bodźce mechaniczne w prądy jonowe w obwodowych neuronach czuciowych, pośrednicząc tym samym w propriocepcji i mechanicznej nocycepcji (Wu, Lewis i Grandl 2017; Szczot i in. 2021; Ma i in. 2023; Sánchez-Carranza i in. 2024).

Badania strukturalne wykazały, że PIEZO2 tworzy duży trójpolimerowy, śmigłowaty mechanoczuły kanał, którego architektura umożliwia szybką transdukcję napięcia błony w napływ kationów, szczególnie Na⁺ i Ca²⁺ (Wang i in. 2019). Dane eksperymentalne wskazują, że mutacje o zwiększonej funkcji PIEZO2 prowadzą do opóźnionej inaktywacji kanału, nadpobudliwości neuronalnej i nieprawidłowej mechanotransdukcji, co prawdopodobnie leży u podstaw charakterystycznego fenotypu bólu obserwowanego u dotkniętych pacjentów (Coste i in. 2013).

Klinicznie osoby z AMC związaną z PIEZO2 często zgłaszają przewlekły rozlany ból z epizodycznymi zaostrzeniami, które często słabo reagują na konwencjonalne strategie przeciwbólowe. Pomimo tego rozpoznawalnego wzorca, korelacje genotyp-fenotyp oraz mechanizmy napędzające nasilenie i rozkład bólu pozostają niewystarczająco scharakteryzowane.

To jednoośrodkowe, nieinterwencyjne badanie obserwacyjne ma na celu opisanie fenotypu bólu u osób z AMC spowodowanym wariantami o zwiększonej funkcji w PIEZO2 zidentyfikowanymi poprzez krajowy rejestr PARART (NCT05673265).

Badanie składa się z prospektywnego zdalnego zbierania wyników zgłaszanych przez pacjentów przy użyciu zwalidowanych kwestionariuszy. W dniu 1 uczestnicy wypełniają oceny jakości bólu (QDSA) i jakości życia (SF-12 i EQ-5D-5L), wraz z dokumentacją wcześniejszych strategii przeciwbólowych. Od dnia 1 do dnia 14 uczestnicy rejestrują codzienne natężenie bólu za pomocą Numerycznej Skali Oceny (0-100) i lokalizację bólu na schemacie ciała, umożliwiając ocenę natężenia bólu, zmienności czasowej i rozkładu anatomicznego.

Badanie opiera się wyłącznie na opisowych analizach statystycznych, bez testowania hipotez lub grup porównawczych. Dane są zbierane i zarządzane przy użyciu REDCap, zgodnie z wcześniej ustalonymi procedurami pseudonimizacji, integralności danych i zgodności regulacyjnej (Harris i in. 2009; Harris i in. 2019). Poprzez systematyczną charakterystykę cech bólu i jego wpływu na jakość życia, to badanie ma na celu poprawę zrozumienia klinicznego profilu bólu związanego z mutacjami o zwiększonej funkcji PIEZO2 oraz zapewnienie podstawy dla przyszłych strategii terapeutycznych opartych na mechanizmach w tej rzadkiej chorobie.