Artrigriposi correlata a Piezo2 e fisiopatologia 3 (PAOLO3)

L'artrogriposi multipla congenita (AMC; codice Orpha 1037) è un gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di disturbi definiti da contratture articolari congenite che interessano almeno due distinte regioni corporee (Dahan-Oliel et al. 2019).

La sua prevalenza stimata varia da 1 su 3.000 a 1 su 12.000 nati vivi, sulla base di studi epidemiologici basati sulla popolazione (Darin et al. 2002; Lowry et al. 2010; Hoff et al. 2012). La fisiopatologia dell'AMC è strettamente legata al movimento fetale compromesso, con la gravità delle manifestazioni muscoloscheletriche che dipende dal momento e dal grado dell'acinesia fetale durante lo sviluppo (Pollard, McGonnell e Pitsillides 2014; Nowlan 2015; Felsenthal e Zelzer 2017).

I progressi nella genetica molecolare hanno identificato varianti gain-of-function nel canale ionico meccanosensibile PIEZO2 come un'etiologia chiave in un sottogruppo distinto di artrogriposi distale (Coste et al. 2013). PIEZO2 svolge un ruolo centrale nella meccano-trasduzione, convertendo stimoli meccanici in correnti ioniche nei neuroni sensoriali periferici, mediando così la propriocezione e la nocicezione meccanica (Wu, Lewis e Grandl 2017; Szczot et al. 2021; Ma et al. 2023; Sánchez-Carranza et al. 2024).

Studi strutturali hanno dimostrato che PIEZO2 forma un ampio canale meccanosensibile trimerico a forma di elica la cui architettura consente una rapida trasduzione della tensione di membrana in afflusso di cationi, in particolare Na⁺ e Ca²⁺ (Wang et al. 2019). Dati sperimentali indicano che le mutazioni gain-of-function di PIEZO2 portano a un ritardo nell'inattivazione del canale, ipereccitabilità neuronale e meccano-trasduzione aberrante, che probabilmente sono alla base del fenotipo doloroso distintivo osservato nei pazienti affetti (Coste et al. 2013).

Clinicamente, gli individui con AMC correlata a PIEZO2 riportano frequentemente dolore cronico diffuso con esacerbazioni episodiche che spesso rispondono scarsamente alle strategie analgesiche convenzionali. Nonostante questo modello riconoscibile, le correlazioni genotipo-fenotipo e i meccanismi che guidano la gravità e la distribuzione del dolore rimangono insufficientemente caratterizzati.

Questo studio osservazionale non interventistico monocentrico mira a descrivere il fenotipo del dolore degli individui con AMC causata da varianti gain-of-function in PIEZO2 identificate attraverso il registro nazionale PARART (NCT05673265).

Lo studio consiste nella raccolta prospettica remota di esiti auto-riportati utilizzando questionari validati. Il Giorno 1, i partecipanti completano valutazioni della qualità del dolore (QDSA) e della qualità della vita (SF-12 e EQ-5D-5L), insieme alla documentazione delle precedenti strategie analgesiche. Dal Giorno 1 al Giorno 14, i partecipanti registrano quotidianamente l'intensità del dolore utilizzando una Scala di Valutazione Numerica (0-100) e la localizzazione del dolore su una mappa corporea, consentendo la valutazione dell'intensità, della variabilità temporale e della distribuzione anatomica del dolore.

Lo studio si basa esclusivamente su analisi statistiche descrittive, senza test di ipotesi o gruppi di confronto. I dati vengono raccolti e gestiti utilizzando REDCap, in conformità con procedure predefinite per la pseudonimizzazione, l'integrità dei dati e la conformità normativa (Harris et al. 2009; Harris et al. 2019). Caratterizzando sistematicamente le caratteristiche del dolore e il loro impatto sulla qualità della vita, questo studio mira a migliorare la comprensione del profilo clinico del dolore associato alle mutazioni gain-of-function di PIEZO2 e a fornire una base per future strategie terapeutiche basate sui meccanismi in questa condizione rara.