Artrigripose relacionada com Piezo2 e fisiopatologia 3 (PAOLO3)

A artrogripose múltipla congénita (AMC; código Orpha 1037) é um grupo clinicamente e geneticamente heterogéneo de doenças definidas por contraturas articulares congénitas que afetam pelo menos duas regiões corporais distintas (Dahan-Oliel et al. 2019).

A sua prevalência estimada varia entre 1 em 3.000 e 1 em 12.000 nascimentos vivos, com base em estudos epidemiológicos populacionais (Darin et al. 2002; Lowry et al. 2010; Hoff et al. 2012). A fisiopatologia da AMC está intimamente ligada ao movimento fetal prejudicado, com a gravidade das manifestações musculoesqueléticas a depender do momento e do grau de acinesia fetal durante o desenvolvimento (Pollard, McGonnell e Pitsillides 2014; Nowlan 2015; Felsenthal e Zelzer 2017).

Os avanços na genética molecular identificaram variantes de ganho de função no canal iónico mecanossensível PIEZO2 como uma etiologia chave num subgrupo distinto de artrogripose distal (Coste et al. 2013). O PIEZO2 desempenha um papel central na mecanotransdução, convertendo estímulos mecânicos em correntes iónicas nos neurónios sensoriais periféricos, mediando assim a proprioceção e a nocicepção mecânica (Wu, Lewis e Grandl 2017; Szczot et al. 2021; Ma et al. 2023; Sánchez-Carranza et al. 2024).

Estudos estruturais mostraram que o PIEZO2 forma um grande canal mecanossensível trímero em forma de hélice, cuja arquitetura permite a rápida transdução da tensão da membrana em influxo de catiões, particularmente Na⁺ e Ca²⁺ (Wang et al. 2019). Dados experimentais indicam que as mutações de ganho de função do PIEZO2 levam a uma inativação retardada do canal, hiperexcitabilidade neuronal e mecanotransdução aberrante, o que provavelmente está na base do fenótipo de dor distinto observado em pacientes afetados (Coste et al. 2013).

Clinicamente, indivíduos com AMC relacionada com PIEZO2 relatam frequentemente dor difusa crónica com exacerbações episódicas que muitas vezes respondem mal a estratégias analgésicas convencionais. Apesar deste padrão reconhecível, as correlações genótipo-fenótipo e os mecanismos que conduzem à gravidade e distribuição da dor permanecem insuficientemente caracterizados.

Este estudo observacional não intervencionista, de centro único, visa descrever o fenótipo de dor de indivíduos com AMC causada por variantes de ganho de função no PIEZO2 identificadas através do registo nacional PARART (NCT05673265).

O estudo consiste na recolha remota prospetiva de resultados autorrelatados utilizando questionários validados. No Dia 1, os participantes completam avaliações da qualidade da dor (QDSA) e da qualidade de vida (SF-12 e EQ-5D-5L), juntamente com a documentação de estratégias analgésicas anteriores. Do Dia 1 ao Dia 14, os participantes registam diariamente a intensidade da dor usando uma Escala de Avaliação Numérica (0-100) e a localização da dor num mapa corporal, permitindo a avaliação da intensidade da dor, variabilidade temporal e distribuição anatómica.

O estudo baseia-se exclusivamente em análises estatísticas descritivas, sem testes de hipóteses ou grupos de comparação. Os dados são recolhidos e geridos usando REDCap, de acordo com procedimentos predefinidos para pseudonimização, integridade de dados e conformidade regulatória (Harris et al. 2009; Harris et al. 2019). Ao caracterizar sistematicamente as características da dor e o seu impacto na qualidade de vida, este estudo procura melhorar a compreensão do perfil clínico de dor associado a mutações de ganho de função no PIEZO2 e fornecer uma base para futuras estratégias terapêuticas baseadas em mecanismos nesta condição rara.