Piezo2-relateret Arthrogryposis & patofysiologi 3 (PAOLO3)

Arthrogryposis multiplex congenita (AMC; Orpha-kode 1037) er en klinisk og genetisk heterogen gruppe af lidelser defineret ved medfødte ledkontrakturer, der påvirker mindst to forskellige kropsregioner (Dahan-Oliel et al. 2019).

Den estimerede prævalens varierer fra 1 ud af 3.000 til 1 ud af 12.000 levendefødte baseret på befolkningsbaserede epidemiologiske studier (Darin et al. 2002; Lowry et al. 2010; Hoff et al. 2012). Patofysiologien for AMC er tæt forbundet med nedsat fosterbevægelse, hvor sværhedsgraden af muskel- og skeletmanifestationer afhænger af timingen og graden af fosterakinesi under udviklingen (Pollard, McGonnell og Pitsillides 2014; Nowlan 2015; Felsenthal og Zelzer 2017).

Fremskridt inden for molekylærgenetik har identificeret gain-of-function-variationer i den mekanosensitive ionkanal PIEZO2 som en nøgleætiologi i en særskilt undergruppe af distal arthrogryposis (Coste et al. 2013). PIEZO2 spiller en central rolle i mekanotransduktion ved at omdanne mekaniske stimuli til ionestrømme i perifere sensoriske neuroner og derved mediere proprioception og mekanisk nociception (Wu, Lewis og Grandl 2017; Szczot et al. 2021; Ma et al. 2023; Sánchez-Carranza et al. 2024).

Strukturelle studier har vist, at PIEZO2 danner en stor trimerisk propelformet mekanosensitiv kanal, hvis arkitektur muliggør hurtig transduktion af membranens spænding til kationindstrømning, især Na⁺ og Ca²⁺ (Wang et al. 2019). Eksperimentelle data indikerer, at PIEZO2 gain-of-function-mutationer fører til forsinket kanalinaktivering, neuronal hyperekscitabilitet og aberrant mekanotransduktion, som sandsynligvis ligger til grund for den særlige smertefenotype, der observeres hos berørte patienter (Coste et al. 2013).

Klinisk rapporterer personer med PIEZO2-relateret AMC ofte kronisk diffus smerte med episodiske forværringer, der ofte er dårligt responsive over for konventionelle analgetiske strategier. På trods af dette genkendelige mønster er genotype-fenotype-korrelationer og mekanismerne, der driver smerteintensiteten og fordelingen, stadig utilstrækkeligt karakteriserede.

Dette enkeltcenter, ikke-interventionelle observationsstudie har til formål at beskrive smertefenotypen hos personer med AMC forårsaget af gain-of-function-variationer i PIEZO2 identificeret gennem det nationale PARART-register (NCT05673265).

Studiet består af prospektiv fjernindsamling af selvrapporterede resultater ved hjælp af validerede spørgeskemaer. På dag 1 udfylder deltagerne vurderinger af smertekvalitet (QDSA) og livskvalitet (SF-12 og EQ-5D-5L) sammen med dokumentation af tidligere analgetiske strategier. Fra dag 1 til dag 14 registrerer deltagerne daglig smerteintensitet ved hjælp af en numerisk vurderingsskala (0-100) og smerteplacering på et kropsdiagram, hvilket muliggør evaluering af smerteintensitet, tidsmæssig variabilitet og anatomisk fordeling.

Studiet er udelukkende baseret på beskrivende statistiske analyser uden hypotesetestning eller sammenligningsgrupper. Data indsamles og administreres ved hjælp af REDCap i overensstemmelse med foruddefinerede procedurer for pseudonymisering, dataintegritet og overholdelse af regler (Harris et al. 2009; Harris et al. 2019). Ved systematisk at karakterisere smertekarakteristika og deres indvirkning på livskvalitet søger dette studie at forbedre forståelsen af den kliniske smerteprofil forbundet med PIEZO2 gain-of-function-mutationer og at skabe et grundlag for fremtidige mekanismebaserede terapeutiske strategier for denne sjældne tilstand.