Piezo2-relatert Arthrogryposis & fysiopatologi 3 (PAOLO3)

Arthrogryposis multiplex congenita (AMC; Orpha-kode 1037) er en klinisk og genetisk heterogen gruppe av lidelser definert av medfødte leddkontrakturer som påvirker minst to forskjellige kroppsregioner (Dahan-Oliel et al. 2019).

Den estimerte prevalensen varierer fra 1 av 3 000 til 1 av 12 000 levendefødte, basert på befolkningsbaserte epidemiologiske studier (Darin et al. 2002; Lowry et al. 2010; Hoff et al. 2012). Patofysiologien til AMC er nært knyttet til nedsatt fosterbevegelse, hvor alvorlighetsgraden av muskelskjelettmanifestasjoner avhenger av tidspunktet og graden av fosterakinesi under utviklingen (Pollard, McGonnell, og Pitsillides 2014; Nowlan 2015; Felsenthal og Zelzer 2017).

Fremskritt innen molekylærgenetikk har identifisert gain-of-function-variantene i den mekanosensitive ionekanalen PIEZO2 som en nøkletiologi i en distinkt undergruppe av distal arthrogrypose (Coste et al. 2013). PIEZO2 spiller en sentral rolle i mekanotransduksjon, ved å konvertere mekaniske stimuli til ionestrømmer i perifere sensoriske nevroner, og dermed mediere proprioepsjon og mekanisk nosisepsjon (Wu, Lewis, og Grandl 2017; Szczot et al. 2021; Ma et al. 2023; Sánchez-Carranza et al. 2024).

Strukturelle studier har vist at PIEZO2 danner en stor trimerisk propelformet mekanosensitiv kanal hvis arkitektur muliggjør rask transduksjon av membranstyrke til kationinnstrømning, spesielt Na⁺ og Ca²⁺ (Wang et al. 2019). Eksperimentelle data indikerer at PIEZO2 gain-of-function-mutasjoner fører til forsinket kanalinaktivering, nevronal hypereksiterbarhet og aberrant mekanotransduksjon, som sannsynligvis ligger til grunn for det distinkte smertefenotypen som observeres hos berørte pasienter (Coste et al. 2013).

Klinisk rapporterer individer med PIEZO2-relatert AMC ofte kronisk diffus smerte med episodiske forverringer som ofte er dårlig responsive for konvensjonelle analgesiske strategier. Til tross for dette gjenkjennelige mønsteret, er genotype-fenotype-korrelasjoner og mekanismene som driver smertealvorlighet og distribusjon fortsatt utilstrekkelig karakterisert.

Denne enkelt-senter, ikke-intervensjonelle observasjonsstudien har som mål å beskrive smertefenotypen til individer med AMC forårsaket av gain-of-function-variantene i PIEZO2 identifisert gjennom det nasjonale PARART-registeret (NCT05673265).

Studien består av prospektiv fjerninnsamling av selvrapporterte utfall ved bruk av validerte spørreskjemaer. På dag 1 fullfører deltakerne vurderinger av smertekvalitet (QDSA) og livskvalitet (SF-12 og EQ-5D-5L), sammen med dokumentasjon av tidligere analgesiske strategier. Fra dag 1 til dag 14 registrerer deltakerne daglig smerteintensitet ved hjelp av en numerisk vurderingsskala (0-100) og smerte lokalisering på en kroppskart, noe som muliggjør evaluering av smerteintensitet, tidsmessig variasjon og anatomisk distribusjon.

Studien støtter seg utelukkende på beskrivende statistiske analyser, uten hypotesetesting eller sammenligningsgrupper. Data samles og administreres ved bruk av REDCap, i samsvar med forhåndsdefinerte prosedyrer for pseudonymisering, dataintegritet og regulatorisk etterlevelse (Harris et al. 2009; Harris et al. 2019). Ved systematisk å karakterisere smertefunksjoner og deres innvirkning på livskvalitet, søker denne studien å forbedre forståelsen av det kliniske smerteprofilen assosiert med PIEZO2 gain-of-function-mutasjoner og å gi et grunnlag for fremtidige mekanismebaserte terapeutiske strategier i denne sjeldne tilstanden.