Artrogriposis relacionada con Piezo2 y fisiopatología 3 (PAOLO3)

La artrogriposis múltiple congénita (AMC; código Orpha 1037) es un grupo clínicamente y genéticamente heterogéneo de trastornos definido por contracturas articulares congénitas que afectan al menos a dos regiones corporales distintas (Dahan-Oliel et al. 2019).

Su prevalencia estimada oscila entre 1 de cada 3.000 y 1 de cada 12.000 nacidos vivos, según estudios epidemiológicos basados en la población (Darin et al. 2002; Lowry et al. 2010; Hoff et al. 2012). La fisiopatología de la AMC está estrechamente vinculada al movimiento fetal alterado, siendo la gravedad de las manifestaciones musculoesqueléticas dependiente del momento y grado de acinesia fetal durante el desarrollo (Pollard, McGonnell y Pitsillides 2014; Nowlan 2015; Felsenthal y Zelzer 2017).

Los avances en genética molecular han identificado variantes de ganancia de función en el canal iónico mecanosensible PIEZO2 como una etiología clave en un subgrupo distintivo de artrogriposis distal (Coste et al. 2013). PIEZO2 desempeña un papel central en la mecanotransducción, convirtiendo estímulos mecánicos en corrientes iónicas en las neuronas sensoriales periféricas, mediando así la propiocepción y la nocicepción mecánica (Wu, Lewis y Grandl 2017; Szczot et al. 2021; Ma et al. 2023; Sánchez-Carranza et al. 2024).

Los estudios estructurales han demostrado que PIEZO2 forma un gran canal mecanosensible trimérico en forma de hélice cuya arquitectura permite la rápida transducción de la tensión de la membrana en afluencia de cationes, particularmente Na⁺ y Ca²⁺ (Wang et al. 2019). Los datos experimentales indican que las mutaciones de ganancia de función de PIEZO2 conducen a una inactivación retardada del canal, hiperexcitabilidad neuronal y mecanotransducción aberrante, lo que probablemente subyace al fenotipo de dolor distintivo observado en los pacientes afectados (Coste et al. 2013).

Clínicamente, los individuos con AMC relacionada con PIEZO2 frecuentemente reportan dolor crónico difuso con exacerbaciones episódicas que a menudo responden pobremente a las estrategias analgésicas convencionales. A pesar de este patrón reconocible, las correlaciones genotipo-fenotipo y los mecanismos que impulsan la gravedad y distribución del dolor siguen insuficientemente caracterizados.

Este estudio observacional no intervencionista de un solo centro tiene como objetivo describir el fenotipo de dolor de individuos con AMC causada por variantes de ganancia de función en PIEZO2 identificadas a través del registro nacional PARART (NCT05673265).

El estudio consiste en la recopilación prospectiva remota de resultados autoinformados mediante cuestionarios validados. En el Día 1, los participantes completan evaluaciones de la calidad del dolor (QDSA) y la calidad de vida (SF-12 y EQ-5D-5L), junto con la documentación de estrategias analgésicas previas. Desde el Día 1 hasta el Día 14, los participantes registran diariamente la intensidad del dolor utilizando una Escala de Valoración Numérica (0-100) y la localización del dolor en un diagrama corporal, permitiendo la evaluación de la intensidad del dolor, la variabilidad temporal y la distribución anatómica.

El estudio se basa exclusivamente en análisis estadísticos descriptivos, sin pruebas de hipótesis ni grupos de comparación. Los datos se recopilan y gestionan utilizando REDCap, de acuerdo con procedimientos predefinidos para la seudonimización, integridad de datos y cumplimiento normativo (Harris et al. 2009; Harris et al. 2019). Al caracterizar sistemáticamente las características del dolor y su impacto en la calidad de vida, este estudio busca mejorar la comprensión del perfil clínico del dolor asociado con las mutaciones de ganancia de función de PIEZO2 y proporcionar una base para futuras estrategias terapéuticas basadas en mecanismos en esta condición rara.