Артрогрипоз, связанный с Piezo2, и патофизиология 3 (PAOLO3)

Артрогрипоз множественный врожденный (АМВ; код Orpha 1037) представляет собой клинически и генетически гетерогенную группу расстройств, определяемых врожденными контрактурами суставов, затрагивающими как минимум две различные области тела (Dahan-Oliel et al. 2019).

Его расчетная распространенность колеблется от 1 на 3000 до 1 на 12000 живорождений, согласно популяционным эпидемиологическим исследованиям (Darin et al. 2002; Lowry et al. 2010; Hoff et al. 2012). Патофизиология АМВ тесно связана с нарушением движений плода, причем тяжесть костно-мышечных проявлений зависит от времени и степени фетальной акинезии во время развития (Pollard, McGonnell, and Pitsillides 2014; Nowlan 2015; Felsenthal and Zelzer 2017).

Достижения в молекулярной генетике выявили варианты с усилением функции в механочувствительном ионном канале PIEZO2 как ключевую этиологию в отдельной подгруппе дистального артрогрипоза (Coste et al. 2013). PIEZO2 играет центральную роль в механотрансдукции, преобразуя механические стимулы в ионные токи в периферических сенсорных нейронах, тем самым опосредуя проприоцепцию и механическую ноцицепцию (Wu, Lewis, and Grandl 2017; Szczot et al. 2021; Ma et al. 2023; Sánchez-Carranza et al. 2024).

Структурные исследования показали, что PIEZO2 образует крупный тримерный механочувствительный канал пропеллерной формы, архитектура которого обеспечивает быстрое преобразование мембранного напряжения во вход катионов, особенно Na⁺ и Ca²⁺ (Wang et al. 2019). Экспериментальные данные указывают, что мутации с усилением функции PIEZO2 приводят к замедленной инактивации канала, нейрональной гипервозбудимости и аномальной механотрансдукции, что, вероятно, лежит в основе отличительного болевого фенотипа, наблюдаемого у пораженных пациентов (Coste et al. 2013).

Клинически лица с АМВ, связанным с PIEZO2, часто сообщают о хронической диффузной боли с эпизодическими обострениями, которые часто плохо поддаются обычным анальгетическим стратегиям. Несмотря на этот узнаваемый паттерн, корреляции генотип-фенотип и механизмы, определяющие тяжесть и распределение боли, остаются недостаточно охарактеризованными.

Это одноцентровое неинтервенционное наблюдательное исследование направлено на описание болевого фенотипа лиц с АМВ, вызванным вариантами с усилением функции в PIEZO2, выявленными через национальный регистр PARART (NCT05673265).

Исследование состоит из проспективного удаленного сбора самоотчетных исходов с использованием валидированных опросников. В День 1 участники заполняют оценку качества боли (QDSA) и качества жизни (SF-12 и EQ-5D-5L), а также документируют предыдущие анальгетические стратегии. С Дня 1 по День 14 участники ежедневно регистрируют интенсивность боли с использованием Числовой Рейтинговой Шкалы (0-100) и локализацию боли на схеме тела, что позволяет оценить интенсивность боли, временную изменчивость и анатомическое распределение.

Исследование опирается исключительно на описательный статистический анализ, без проверки гипотез или групп сравнения. Данные собираются и управляются с использованием REDCap в соответствии с предопределенными процедурами для псевдонимизации, целостности данных и нормативного соответствия (Harris et al. 2009; Harris et al. 2019). Путем систематической характеристики особенностей боли и их влияния на качество жизни это исследование стремится улучшить понимание клинического болевого профиля, связанного с мутациями усиления функции PIEZO2, и заложить основу для будущих механизм-ориентированных терапевтических стратегий при этом редком состоянии.