Piezo2-související artrogrypóza & fyziopatologie 3 (PAOLO3)

Arthrogryposis multiplex congenita (AMC; Orpha kód 1037) je klinicky a geneticky heterogenní skupina onemocnění definovaná vrozenými kontrakturami kloubů postihujícími alespoň dvě odlišné oblasti těla (Dahan-Oliel et al. 2019).

Jeho odhadovaná prevalence se pohybuje od 1 z 3 000 do 1 z 12 000 živě narozených dětí na základě populačních epidemiologických studií (Darin et al. 2002; Lowry et al. 2010; Hoff et al. 2012). Patofyziologie AMC je úzce spojena s narušeným pohybem plodu, přičemž závažnost muskuloskeletálních projevů závisí na načasování a míře fetální akineze během vývoje (Pollard, McGonnell a Pitsillides 2014; Nowlan 2015; Felsenthal a Zelzer 2017).

Pokroky v molekulární genetice identifikovaly získaní-funkční varianty v mechanosenzitivním iontovém kanálu PIEZO2 jako klíčovou etiologii v odlišné podskupině distální artrogrypózy (Coste et al. 2013). PIEZO2 hraje ústřední roli v mechanotransdukci, přeměňujíce mechanické podněty na iontové proudy v periferních senzorických neuronech, čímž zprostředkovává propriocepci a mechanickou nocicepci (Wu, Lewis a Grandl 2017; Szczot et al. 2021; Ma et al. 2023; Sánchez-Carranza et al. 2024).

Strukturální studie ukázaly, že PIEZO2 tvoří velký trimerický mechanosenzitivní kanál ve tvaru vrtule, jehož architektura umožňuje rychlou transdukci membránového napětí na příliv kationtů, zejména Na⁺ a Ca²⁺ (Wang et al. 2019). Experimentální data naznačují, že získaní-funkční mutace PIEZO2 vedou ke zpožděné inaktivaci kanálu, neuronální hyperexcitabilitě a aberrantní mechanotransdukci, což pravděpodobně stojí za výrazným fenotypem bolesti pozorovaným u postižených pacientů (Coste et al. 2013).

Klinicky osoby s AMC související s PIEZO2 často hlásí chronickou difúzní bolest s epizodickými exacerbacemi, které jsou často špatně citlivé na konvenční analgetické strategie. Navzdory tomuto rozpoznatelnému vzoru zůstávají korelace genotyp-fenotyp a mechanismy ovlivňující závažnost a distribuci bolesti nedostatečně charakterizovány.

Tato jednocentrová, neintervenční observační studie si klade za cíl popsat fenotyp bolesti u jedinců s AMC způsobenou získaní-funkčními variantami v PIEZO2 identifikovanými prostřednictvím národního registru PARART (NCT05673265).

Studie spočívá v prospektivním vzdáleném sběru sebeposuzovaných výsledků pomocí validovaných dotazníků. V den 1 účastníci vyplní hodnocení kvality bolesti (QDSA) a kvality života (SF-12 a EQ-5D-5L) spolu s dokumentací předchozích analgetických strategií. Od dne 1 do dne 14 účastníci zaznamenávají denní intenzitu bolesti pomocí numerické ratingové škály (0-100) a lokalizaci bolesti na mapě těla, což umožňuje vyhodnocení intenzity bolesti, časové variability a anatomické distribuce.

Studie se výhradně opírá o deskriptivní statistické analýzy, bez testování hypotéz nebo srovnávacích skupin. Data jsou shromažďována a spravována pomocí REDCap v souladu s předem definovanými postupy pro pseudonymizaci, integritu dat a regulační shodu (Harris et al. 2009; Harris et al. 2019). Systematickým charakterizováním rysů bolesti a jejich dopadu na kvalitu života si tato studie klade za cíl zlepšit porozumění klinickému profilu bolesti spojenému s získaní-funkčními mutacemi PIEZO2 a poskytnout základ pro budoucí mechanismy založené terapeutické strategie u tohoto vzácného stavu.