Une étude visant à examiner les effets de doses multiples de rezatapopt sur la pharmacocinétique du métformine, de la rosuvastatine, du répaglinide et du midazolam chez des patients atteints de tumeurs solides avancées présentant une mutation TP53 Y220C.

Critères d'inclusion :

1. Consentement éclairé écrit
2. Âgé de 18 ans et plus
3. Score de statut de performance (PS) ECOG de 0 ou 1

4. Malignité solide localement avancée ou métastatique confirmée avec une mutation TP53 Y220C identifiée par un test moléculaire NGS basé sur un échantillon tissulaire tumoral (par exemple, FoundationOneCDx, PathGroup, Caris WES, MSK IMPACT, TEMPUS) ou une biopsie liquide (par exemple, Caris, MSK Access).

   - Les patients atteints de tumeurs primitives du SNC sont autorisés à participer

5. Les patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration doivent recevoir un traitement continu de privation androgénique avec un analogue ou inhibiteur de l'hormone de libération des gonadotrophines ou avoir subi une orchidectomie (castration médicale ou chirurgicale)
6. Fonction organique adéquate
7. Espérance de vie ≥3 mois évaluée par l'investigateur

Critères d'exclusion :

1. Patients atteints de tumeurs ovariennes, mammaires, pulmonaires ou endométriales éligibles pour l'essai de phase 2 PYNNACLE (NCT04585750), sauf si la cohorte correspondante dans l'essai PYNNACLE est fermée à l'inclusion au moment du dépistage (pour éviter un chevauchement avec cette étude).

2. Traitement, aliment ou boisson avec l'un des éléments suivants :

   • Toute thérapie anticancéreuse systémique, y compris mais sans s'y limiter, chimiothérapie, petites molécules, agents biologiques ou hormonaux d'un régime de traitement précédent, ou agents anticancéreux expérimentaux d'une étude clinique dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose des médicaments de l'étude
   • Radiothérapie dans les 14 jours avant la première dose des médicaments de l'étude. La radiothérapie palliative, en particulier à champ limité et la radiothérapie stéréotaxique corporelle sur des lésions non cibles, devrait être autorisée.
   • Inhibiteurs ou inducteurs des enzymes et transporteurs testés dans cette étude dans les 14 jours avant le début des médicaments de l'étude
   • Substrats sensibles du CYP3A4 ou CYP2C8 avec un index thérapeutique étroit dans les 14 jours avant le début des médicaments de l'étude
   • Préparations/médicaments à base de plantes connus pour être des inhibiteurs ou inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou ayant un autre potentiel significatif d'interaction avec le rezatapopt dans les 14 jours avant le début des médicaments de l'étude
   • Aliments ou boissons avec un potentiel d'inhibition du CYP3A (par exemple, pamplemousse, jus de pamplemousse, jus d'orange de Séville, pomelos, caramboles) dans les 14 jours avant le début des médicaments de l'étude
3. Hypersensibilité, intolérance ou allergie significative connue ou suspectée au rezatapopt, à la metformine, à la rosuvastatine, au répaglinide ou au midazolam, ou à l'un de leurs excipients ou produits médicinaux de structures chimiques similaires, aliments ou autres substances
4. Métastases cérébrales, métastases leptoméningées ou compression médullaire non traitées auparavant en raison de la maladie. Les patients ayant reçu une radiothérapie ou une chirurgie pour des métastases cérébrales sont éligibles si le traitement a été terminé au moins 4 semaines avant le début des médicaments de l'étude, s'il n'y a pas de preuve de progression de la maladie du système nerveux central ou de symptômes neurologiques légers, et s'il n'y a pas de nécessité d'un traitement chronique par corticostéroïdes.
5. Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire dans les 6 mois avant le dépistage

6. Maladies cardiaques cliniquement significatives et non contrôlées actuellement ou au cours des 6 derniers mois, y compris :

   • QTcF >470 msec obtenu comme moyenne de 3 ECG consécutifs au repos. Une valeur QTcF corrigée pour un QRS large >120 msec (QTcFBBB) devrait être utilisée à la place du QTcF pour les patients avec un QRS large >120 msec non cliniquement significatif dû à un stimulateur cardiaque ou à un bloc de branche.
   • Hypertension non contrôlée
7. Maladie gastro-intestinale active pouvant interférer de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament de l'étude
8. Antécédent de transplantation d'organe
9. Présence d'autres cancers invasifs actifs autres que celui traité dans cette étude dans les 2 ans avant le dépistage, à l'exception d'un carcinome basocellulaire de la peau traité de manière appropriée, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'autres tumeurs locales considérées comme guéries par traitement local
10. Infection connue, active et non contrôlée par le virus de l'hépatite B (c'est-à-dire, charge virale supérieure à la limite de quantification), infection par le virus de l'hépatite C (c'est-à-dire, charge virale supérieure à la limite de quantification) ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine (charge virale >400 copies/mL de sang). Les patients dont la charge virale est contrôlée doivent recevoir un traitement antirétroviral établi depuis au moins 4 semaines avant de recevoir leur première dose de médicaments de l'étude.
11. Patients avec une mutation de variation de nucléotide unique (SNV) KRAS connue
12. Chirurgie majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines avant la première dose des médicaments de l'étude

D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer