Un estudio para investigar los efectos de múltiples dosis de Rezatapopt sobre la farmacocinética de metformina, rosuvastatina, repaglinida y midazolam en pacientes con tumores sólidos avanzados que presentan una mutación TP53 Y220C.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito
2. 18 años o más
3. Puntuación del estado funcional ECOG (PS) de 0 o 1

4. Malignidad sólida localmente avanzada o metastásica confirmada con una mutación TP53 Y220C identificada mediante una prueba molecular de secuenciación de nueva generación (NGS) basada en tejido tumoral (por ejemplo, FoundationOneCDx, PathGroup, Caris WES, MSK IMPACT, TEMPUS) o basada en biopsia líquida (por ejemplo, Caris, MSK Access).

   - Se permite la inscripción de pacientes con tumores primarios del SNC

5. Los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración deben tener terapia de privación de andrógenos en curso con un análogo o inhibidor de la hormona liberadora de gonadotropina u orquiectomía (castración médica o quirúrgica)
6. Función orgánica adecuada
7. Expectativa de vida ≥3 meses según la evaluación del investigador

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con tumores de ovario, mama, pulmón o endometrio que sean elegibles para el ensayo de fase 2 PYNNACLE (NCT04585750), a menos que la cohorte correspondiente en el ensayo PYNNACLE esté cerrada a la inscripción en el momento del cribado (para evitar la superposición con ese estudio).

2. Tratamiento, alimento o bebida con cualquiera de los siguientes:

   • Cualquier terapia antitumoral sistémica, incluidos, entre otros, quimioterapia, moléculas pequeñas, agentes biológicos u hormonales de un régimen de tratamiento previo, o agentes antitumorales en investigación de un estudio clínico dentro de los 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de los fármacos del estudio
   • Radioterapia dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio. Debe permitirse la radioterapia paliativa, especialmente de campo limitado y la radioterapia corporal estereotáctica en lesiones no objetivo.
   • Inhibidores o inductores de las enzimas y transportadores que se están probando en este estudio dentro de los 14 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio
   • Sustratos sensibles de CYP3A4 o CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho dentro de los 14 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio
   • Preparados/medicamentos herbales conocidos por ser inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A4 o por tener otro potencial significativo de interacción con rezatapopt dentro de los 14 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio
   • Alimentos o bebidas con potencial de inhibición de CYP3A (por ejemplo, pomelo, jugo de pomelo, jugo de naranja amarga, pomelos, carambolas) dentro de los 14 días posteriores al inicio de los fármacos del estudio
3. Hipersensibilidad, intolerancia o alergia significativa conocida o sospechada a rezatapopt, metformina, rosuvastatina, repaglinida o midazolam, o cualquiera de sus excipientes o medicamentos con estructuras químicas similares, alimentos u otras sustancias
4. Metástasis cerebrales, metástasis leptomeníngeas o compresión de la médula espinal debido a la enfermedad no tratadas previamente. Los pacientes que han recibido radiación o cirugía para metástasis cerebrales son elegibles si la terapia se completó al menos 4 semanas antes de comenzar los fármacos del estudio, no hay evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central o síntomas neurológicos leves, y no hay necesidad de terapia crónica con corticosteroides.
5. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores al cribado

6. Enfermedades cardíacas clínicamente significativas y no controladas actualmente o dentro de los últimos 6 meses, que incluyen:

   • QTcF >470 mseg obtenido como la media de 3 ECG en reposo consecutivos. Debe utilizarse un valor QTcF corregido para QRS ancho >120 mseg (QTcFBBB) en lugar de QTcF para pacientes con QRS ancho >120 mseg no clínicamente significativo debido a un marcapasos o bloqueo de rama.
   • Hipertensión no controlada
7. Enfermedad gastrointestinal activa que pueda interferir significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio
8. Antecedentes de trasplante de órgano previo
9. Presencia de otros cánceres invasivos activos distintos del tratado en este estudio dentro de los 2 años anteriores al cribado, excepto carcinoma de células basales de la piel tratado adecuadamente, carcinoma in situ del cuello uterino u otros tumores locales considerados curados por tratamiento local
10. Infección conocida, activa y no controlada por el virus de la hepatitis B (es decir, carga viral por encima del límite de cuantificación), infección por el virus de la hepatitis C (es decir, carga viral por encima del límite de cuantificación) o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (carga viral >400 copias/mL de sangre). Los pacientes cuya carga viral esté controlada deben estar en terapia antirretroviral establecida durante al menos 4 semanas antes de recibir su primera dosis de los fármacos del estudio.
11. Pacientes con una mutación conocida de variación de un solo nucleótido (SNV) de KRAS
12. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo