Um Estudo para Investigar os Efeitos de Múltiplas Doses de Rezatapopt na Farmacocinética de Metformina, Rosuvastatina, Repaglinida e Midazolam em Doentes com Tumores Sólidos Avançados Portadores de uma Mutação TP53 Y220C.

Critérios de Inclusão:

1. Consentimento informado por escrito
2. 18 anos ou mais
3. Estado de desempenho ECOG (PS) com pontuação de 0 ou 1

4. Malignidade sólida localmente avançada ou metastática confirmada com mutação TP53 Y220C identificada através de um teste molecular de sequenciação de nova geração (NGS) baseado em tecido tumoral (por exemplo, FoundationOneCDx, PathGroup, Caris WES, MSK IMPACT, TEMPUS) ou baseado em biópsia líquida (por exemplo, Caris, MSK Access).

   - Pacientes com tumores primários do sistema nervoso central (SNC) podem ser inscritos

5. Pacientes com cancro da próstata resistente à castração devem ter terapia de privação de androgénios em curso com um análogo ou inibidor de hormonas libertadoras de gonadotrofinas ou orquiectomia (castração médica ou cirúrgica)
6. Função orgânica adequada
7. Esperança de vida ≥3 meses, conforme avaliado pelo Investigador

Critérios de Exclusão:

1. Pacientes com tumores do ovário, mama, pulmão ou endométrio que sejam elegíveis para o ensaio de Fase 2 PYNNACLE (NCT04585750), a menos que a coorte correspondente no ensaio PYNNACLE esteja fechada para inscrição no momento do rastreio (para evitar sobreposição com esse estudo).

2. Tratamento, alimento ou bebida com qualquer um dos seguintes:

   • Qualquer terapêutica sistémica anticancro, incluindo, mas não se limitando a quimioterapia, pequenas moléculas, agentes biológicos ou hormonais de um regime de tratamento anterior, ou agentes anticancro investigacionais de um estudo clínico dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose dos medicamentos do estudo
   • Radioterapia dentro de 14 dias da primeira dose dos medicamentos do estudo. Radioterapia paliativa, particularmente de campo limitado e radioterapia corporal estereotáxica para lesões não-alvo, deve ser permitida.
   • Inibidores ou indutores das enzimas e transportadores testados neste estudo dentro de 14 dias do início dos medicamentos do estudo
   • Substratos sensíveis do CYP3A4 ou CYP2C8 com um índice terapêutico estreito dentro de 14 dias do início dos medicamentos do estudo
   • Preparações/medicamentos herbais conhecidos por serem inibidores ou indutores fortes ou moderados do CYP3A4 ou por terem outro potencial significativo de interação com o rezatapopt dentro de 14 dias do início dos medicamentos do estudo
   • Alimentos ou bebidas com potencial de inibição do CYP3A (por exemplo, toranja, sumo de toranja, sumo de laranja de Sevilha, pomelos, carambolas) dentro de 14 dias do início dos medicamentos do estudo
3. Hipersensibilidade, intolerância ou alergia significativa conhecida ou suspeita ao rezatapopt, metformina, rosuvastatina, repaglinida ou midazolam, ou a qualquer um dos seus excipientes ou medicamentos com estruturas químicas semelhantes, alimentos ou outras substâncias
4. Metástases cerebrais, metástases leptomeníngeas ou compressão da medula espinhal devido à doença, não tratadas anteriormente. Pacientes que receberam radiação ou cirurgia para metástases cerebrais são elegíveis se a terapia foi concluída pelo menos 4 semanas antes do início dos medicamentos do estudo, não houver evidência de progressão da doença do sistema nervoso central ou sintomas neurológicos leves, e não houver necessidade de terapia crónica com corticosteroides.
5. Acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório dentro de 6 meses antes do rastreio

6. Doenças cardíacas clinicamente significativas e descontroladas atualmente ou nos últimos 6 meses, incluindo:

   • QTcF >470 msec obtido como a média de 3 ECGs consecutivos em repouso. Um valor QTcF corrigido para QRS largo >120 msec (QTcFBBB) deve ser usado em vez de QTcF para pacientes com QRS largo >120 msec não clinicamente significativo devido a um pacemaker ou bloqueio de ramo.
   • Hipertensão descontrolada
7. Doença gastrointestinal ativa que possa interferir significativamente com a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento do estudo
8. Histórico de transplante de órgão prévio
9. Presença de outros cancros invasivos ativos além do tratado neste estudo dentro de 2 anos antes do rastreio, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero ou outros tumores locais considerados curados por tratamento local
10. Infecção conhecida, ativa e descontrolada pelo vírus da hepatite B (ou seja, carga viral acima do limite de quantificação), vírus da hepatite C (ou seja, carga viral acima do limite de quantificação) ou vírus da imunodeficiência humana (carga viral >400 cópias/mL de sangue). Pacientes cuja carga viral está controlada devem estar em terapia antirretroviral estabelecida há pelo menos 4 semanas antes de receberem a primeira dose dos medicamentos do estudo.
11. Pacientes com uma mutação conhecida de variação de nucleótido único (SNV) do KRAS
12. Cirurgia maior (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas da primeira dose dos medicamentos do estudo

Outros critérios de inclusão/exclusão definidos no protocolo podem aplicar-se