Исследование по изучению влияния многократных доз резатапопта на фармакокинетику метформина, розувастатина, репаглинида и мидазолама у пациентов с распространёнными солидными опухолями, содержащими мутацию TP53 Y220C.

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие
2. 18 лет и старше
3. Показатель общего состояния (PS) по шкале ECOG 0 или 1

4. Подтвержденный местно-распространенный или метастатический солидный злокачественный процесс с мутацией TP53 Y220C, выявленной с помощью молекулярного теста NGS на основе опухолевой ткани (например, FoundationOneCDx, PathGroup, Caris WES, MSK IMPACT, TEMPUS) или жидкой биопсии (например, Caris, MSK Access).

   - Пациенты с первичными опухолями ЦНС могут быть включены

5. Пациенты с кастрационно-резистентным раком предстательной железы должны получать непрерывную андроген-депривационную терапию аналогом или ингибитором гонадотропин-рилизинг-гормона или иметь орхиэктомию (медицинскую или хирургическую кастрацию)
6. Адекватная функция органов
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев по оценке исследователя

Критерии исключения:

1. Пациенты с опухолями яичников, молочной железы, легких или эндометрия, которые соответствуют критериям включения в исследование фазы 2 PYNNACLE (NCT04585750), за исключением случаев, когда соответствующая когорта в исследовании PYNNACLE закрыта для включения на момент скрининга (чтобы избежать пересечения с этим исследованием).

2. Лечение, пища или напитки, включающие любое из следующего:

   • Любые системные противоопухолевые терапии, включая, но не ограничиваясь химиотерапией, малыми молекулами, биологическими или гормональными препаратами из предыдущей схемы лечения, или исследуемыми противоопухолевыми средствами из клинического исследования в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемых препаратов
   • Лучевая терапия в течение 14 дней до первой дозы исследуемых препаратов. Паллиативная лучевая терапия, особенно ограниченного поля и стереотаксическая лучевая терапия тела на нетаргетные поражения, должна быть разрешена.
   • Ингибиторы или индукторы ферментов и транспортеров, исследуемых в данном исследовании, в течение 14 дней до начала приема исследуемых препаратов
   • Чувствительные субстраты CYP3A4 или CYP2C8 с узким терапевтическим индексом в течение 14 дней до начала приема исследуемых препаратов
   • Растительные препараты/лекарства, известные как сильные или умеренные ингибиторы или индукторы CYP3A4 или имеющие другой значительный потенциал взаимодействия с резатапоптом в течение 14 дней до начала приема исследуемых препаратов
   • Продукты питания или напитки с потенциалом ингибирования CYP3A (например, грейпфрут, грейпфрутовый сок, сок севильского апельсина, помело, карамбола) в течение 14 дней до начала приема исследуемых препаратов
3. Известная или предполагаемая значительная гиперчувствительность, непереносимость или аллергия к резатапопту, метформину, розувастатину, репаглиниду или мидазоламу или любым их вспомогательным веществам или лекарственным препаратам со сходной химической структурой, пище или другим веществам
4. Ранее нелеченные метастазы в головной мозг, лептоменингеальные метастазы или компрессия спинного мозга вследствие заболевания. Пациенты, получившие лучевую терапию или хирургическое лечение метастазов в головной мозг, могут быть включены, если терапия была завершена не менее чем за 4 недели до начала приема исследуемых препаратов, нет признаков прогрессирования заболевания центральной нервной системы или имеются легкие неврологические симптомы, и нет необходимости в длительной терапии кортикостероидами.
5. Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до скрининга

6. Клинически значимые, неконтролируемые заболевания сердца в настоящее время или в течение последних 6 месяцев, включая:

   • QTcF >470 мсек, полученный как среднее значение из 3 последовательных ЭКГ в покое. Для пациентов с неклинически значимым широким QRS >120 мсек из-за кардиостимулятора или блокады ножки пучка Гиса следует использовать значение QTcF, скорректированное на широкий QRS >120 мсек (QTcFBBB), вместо QTcF.
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия
7. Активное заболевание желудочно-кишечного тракта, которое может существенно повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение исследуемого препарата
8. История предшествующей трансплантации органов
9. Наличие других активных инвазивных злокачественных новообразований, кроме того, которое лечится в данном исследовании, в течение 2 лет до скрининга, за исключением адекватно пролеченной базальноклеточной карциномы кожи, карциномы in situ шейки матки или других местных опухолей, считающихся излеченными местным лечением
10. Известная, активная, неконтролируемая инфекция вирусом гепатита B (т.е. вирусная нагрузка выше предела количественного определения), инфекция вирусом гепатита C (т.е. вирусная нагрузка выше предела количественного определения) или инфекция вирусом иммунодефицита человека (вирусная нагрузка >400 копий/мл крови). Пациенты с контролируемой вирусной нагрузкой должны получать установленную антиретровирусную терапию не менее 4 недель до получения первой дозы исследуемых препаратов.
11. Пациенты с известной однонуклеотидной вариацией (SNV) мутацией KRAS
12. Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель до первой дозы исследуемых препаратов

Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом