Évaluation de la sécurité et de l'efficacité de la phagothérapie pour les infections bactériennes résistantes aux médicaments : une étude exploratoire, prospective à un seul bras (Phage Therapy)

Il s'agit d'une étude clinique exploratoire prospective monobras initiée par un investigateur, menée au Département des Maladies Infectieuses de l'Hôpital affilié Nanjing Drum Tower de l'École de Médecine de l'Université de Nanjing. L'étude vise à évaluer systématiquement la sécurité et l'efficacité d'un cocktail de phages personnalisé chez les patients atteints d'infections des voies urinaires (IVU) causées par des bactéries résistantes aux médicaments, répondant au besoin clinique non satisfait de traitements alternatifs face à la propagation mondiale de la résistance aux antibiotiques.

1. Justification de l'étude La mortalité mondiale associée aux infections bactériennes résistantes aux médicaments a atteint 4,95 millions en 2019, avec 1,27 million de décès directement attribués à cette cause. Les projections indiquent que ce nombre pourrait atteindre 10 millions par an d'ici 2050 sans interventions efficaces. Le développement de nouveaux antibiotiques est loin de suivre l'émergence de souches résistantes, car la plupart des agents nouvellement approuvés sont des dérivés d'antibiotiques existants avec des mécanismes de résistance établis. La phagothérapie, exploitant la spécificité naturelle des bactériophages pour lyser les bactéries cibles sans nuire aux cellules humaines ou au microbiote commensal, est apparue comme une alternative prometteuse. Les preuves cliniques provenant de plus de 6 300 cas mondiaux et de revues systématiques confirment son profil de sécurité favorable (taux d'événements indésirables de 7,5 % contre 14,9 % pour les antibiotiques conventionnels) et son efficacité (taux d'amélioration clinique de 78,8 %, taux d'élimination des pathogènes de 86,7 %). Cette étude s'appuie sur ces résultats pour valider l'applicabilité clinique de la phagothérapie personnalisée pour les IVU résistantes.

2. Conception et portée de l'étude

   • Type d'étude : Étude prospective, monobras, exploratoire sans groupe témoin (justifiée par des considérations éthiques et l'absence de protocoles de contrôle standardisés pour la nouvelle phagothérapie).
   • Taille de l'échantillon : 6 patients éligibles (déterminée sur la base de données cliniques antérieures et de la capacité institutionnelle).
   • Période de l'étude : Chaque participant subit une période de dépistage (≤7 jours), une période de traitement (2-3 jours) et une période de suivi (2-4 semaines), avec une durée totale d'observation allant jusqu'à 5 semaines.
   • Site de l'étude : Département des Maladies Infectieuses, Hôpital affilié Nanjing Drum Tower de l'École de Médecine de l'Université de Nanjing (Nanjing, Chine).
3. Critères d'éligibilité 3.1 Critères d'inclusion

1. Âgés de 18 à 65 ans.
2. Patients atteints d'infections des voies urinaires causées par des bactéries résistantes aux médicaments (basé sur les résultats des tests de sensibilité aux médicaments de notre hôpital ou d'autres hôpitaux tertiaires de catégorie A).

3. Les bactéries pathogènes infectant le patient doivent répondre à l'une des conditions suivantes :

   a) Les bactéries pathogènes sont résistantes aux antibiotiques clés :

   • Acinetobacter baumannii : résistant aux carbapénèmes ;

     • Entérobactéries (par ex., Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli) : résistant aux carbapénèmes ou aux céphalosporines ; ② Pseudomonas aeruginosa : résistant aux carbapénèmes ;

       ③ Entérocoques : résistant à la vancomycine ;

       ④ Staphylococcus aureus : résistant à la méthicilline ou à la vancomycine ;

       • Stenotrophomonas maltophilia. Référencé selon la Liste des Pathogènes Bactériens Prioritaires de l'OMS, 2024 b) Les bactéries pathogènes sont sensibles aux antibiotiques clés in vitro, mais le traitement avec ces antibiotiques est inefficace ou montre une efficacité insignifiante (l'infection bactérienne cible du patient persiste pendant 7 jours ou plus, et l'infection ne peut être éradiquée malgré l'administration d'antibiotiques pendant cette période).

         c) L'utilisation des antibiotiques clés auxquels les bactéries pathogènes sont sensibles est restreinte (par ex., toxicité organique potentielle causée par les antibiotiques, ou le patient est allergique à ces antibiotiques).

4. Au moins un phage lytique ciblant la bactérie pathogène peut être sélectionné.
5. Le patient peut tolérer les procédures de perfusion intravésicale par sonde urinaire, de pyélopérfusion rétrograde par sonde urétérale, ou de pyélopérfusion par tube de néphrostomie percutané, et accepte de recevoir un cathétérisme à demeure ou intermittent pendant la période de traitement.
6. Le sujet et ses membres de la famille (ou tuteur légal) ont lu et compris pleinement les informations pertinentes, et ont signé le formulaire de consentement éclairé.

3.2 Critères d'exclusion

1. Infection bactérienne contrôlable par une antibiothérapie conventionnelle.
2. Présence d'abcès ou d'obstruction des voies urinaires non drainés.
3. Insuffisance rénale sévère (DFGe <30 mL/min/1,73m²).
4. Insuffisance organique concomitante (cœur, foie, poumon, etc.).
5. Maladies auto-immunes sévères.
6. Aucun phage disponible actif contre le pathogène infectant.
7. Autres conditions jugées inappropriées par l'investigateur.

4. Détails de l'intervention 4.1 Préparation des phages

• Produit testé : Cocktail de phages personnalisé fourni par Chuangshiji (Shanghai) Biotechnology Co., Ltd., composé de phages lytiques ciblant le pathogène spécifique du participant. La formulation est purifiée et conditionnée dans des installations conformes aux BPF, avec une spécification de 5 mL/flacon et un titre ≥10⁷ UFP/mL.
• Appariement des phages : Les pathogènes isolés des participants sont envoyés à un laboratoire collaborateur pour un criblage à haut débit de phages en utilisant un test de double couche en gélose ou un test de courbe de lyse en milieu liquide. La méthode Next Evolution Phage-Typing (NEPT) est préférée pour combiner les phages primaires et secondaires, empêchant l'émergence de bactéries résistantes aux phages.
• Contrôle qualité : Chaque lot subit un test de stérilité (culture de 48 heures sur plaques de gélose au sang sans croissance bactérienne) et une vérification du titre en utilisant le pathogène cible du participant (≥10⁷ UFP/mL, selon la norme du groupe T/SHPPA 028-2024).

4.2 Administration

Les voies de traitement sont sélectionnées en fonction de la localisation de l'infection :

• Perfusion intravésicale (pour les IVU basses) : 50 mL de cocktail de phages (dilué avec une solution de Ringer si nécessaire) sont perfusés via une sonde urinaire. La sonde est clampée pendant 30 minutes après l'administration, puis retirée ou déclampée. La posologie est répétée toutes les 12 heures pour 4 à 6 doses totales (cure de 2 ou 3 jours).

4.3 Médicaments concomitants Des antibiotiques peuvent être administrés en fonction des tests de sensibilité et du jugement clinique. Si aucun antibiotique sensible n'est disponible, la méthode de Synergie Antibiotique Non Actif et Bactériophage (NABS) est utilisée pour identifier les antibiotiques ayant des effets synergiques avec les phages.

5. Mesures de résultat 5.1 Résultats de sécurité

• Critères d'évaluation principaux de sécurité : Incidence, sévérité et causalité des événements indésirables (EI) et des événements indésirables graves (EIG) pendant le traitement et le suivi. Les événements clés surveillés incluent :

  o Réactions liées à la bactériolyse (par ex., syndrome de libération d'endotoxines : fièvre >39℃, hypotension).

  • Réactions immunogènes (par ex., éruption cutanée, dyspnée, anaphylaxie).
• Évaluations de sécurité : Signes vitaux (quotidiens pendant le traitement) ; tests de laboratoire (numération sanguine complète, fonction hépatique/rénale, CRP, procalcitonine, cytokines) à l'inclusion, Jours 1, 3, 5 et 7 post-traitement ; et observations cliniques pour les EI.

5.2 Résultats d'efficacité

• Critère d'évaluation principal d'efficacité : Taux d'élimination des pathogènes, défini comme :

  o Culture d'urine négative pour le pathogène cible dans deux échantillons consécutifs, ou

  o Réduction ≥10 fois de la charge bactérienne (quantification absolue) ou réduction ≥2 grades en semi-quantification (méthode de stries à 4 quadrants) si le pathogène persiste.

  • Les évaluations sont réalisées à l'inclusion et aux Jours 1, 3, 5, 7 post-traitement.

• Critère d'évaluation secondaire d'efficacité : Taux de résolution des symptômes cliniques, évalué comme :

  o Résolution complète : Disparition de la dysurie, de la fréquence, de l'urgence, de la lombalgie et de la fièvre ; analyse d'urine normale (leucocytes <5/CHP, nitrites négatifs) ; culture d'urine négative.

  o Résolution partielle : Amélioration des symptômes avec des anomalies résiduelles légères.

  o Les évaluations sont effectuées à chaque visite de suivi (Semaines 1, 2, 3, 4 post-traitement).

  6. Surveillance de la sécurité et protection éthique

• Gestion des EI/EIG : Tous les EI sont documentés, suivis et classés selon les critères CTCAE. Les EIG (par ex., décès, événements mettant la vie en danger, hospitalisation) sont signalés au Comité d'Examen Institutionnel (CEI) dans les 24 heures.
• Conformité éthique : L'étude est conforme à la Déclaration d'Helsinki et aux directives des BPC. Le protocole a été approuvé par le Comité d'Éthique Médicale de l'Hôpital affilié Nanjing Drum Tower de l'École de Médecine de l'Université de Nanjing. Les participants peuvent se retirer à tout moment sans pénalité.

• Surveillance de la sécurité des données : L'investigateur principal effectue des examens réguliers des données de sécurité accumulées pour évaluer l'équilibre risque-bénéfice et recommander la poursuite ou l'arrêt de l'étude si nécessaire.

  7. Calendrier de l'étude

• Janvier 2026 - Juin 2026 : Dépistage, recrutement, traitement et suivi des patients.
• Juillet 2026 - Août 2026 : Analyse des données et achèvement du rapport d'étude.