약제 내성 세균 감염에 대한 파지 요법의 안전성 및 유효성 평가: 탐색적, 전향적 단일군 연구 (Phage Therapy)

이 연구는 난징대학 의학부 부속 난징 구루타워 병원 감염내과에서 수행되는 연구자 주도, 전향적, 단일 군 탐색적 임상 연구입니다. 본 연구는 약제 내성 세균에 의한 요로 감염(UTI) 환자에서 개인 맞춤형 파지 칵테일 요법의 안전성과 효능을 체계적으로 평가하여, 항생제 내성의 세계적 확산 속에서 대체 치료에 대한 충족되지 않은 임상적 요구를 해결하는 것을 목표로 합니다.

1. 연구 배경 약제 내성 세균 감염과 관련된 전 세계 사망률은 2019년에 495만 명에 달했으며, 이 중 127만 명의 사망이 이 원인에 직접적으로 기인했습니다. 예측에 따르면 효과적인 개입이 없을 경우 이 수치는 2050년까지 연간 1천만 명으로 증가할 수 있습니다. 신규 항생제 개발은 약제 내성 균주의 출현에 훨씬 뒤처져 있으며, 대부분 새로 승인된 약물은 기존 내성 메커니즘이 확립된 기존 항생제의 유도체입니다. 파지 요법은 인간 세포나 공생 미생물군에 해를 끼치지 않고 표적 세균을 용해시키는 박테리오파지의 자연적 특이성을 활용하여 유망한 대안으로 부상했습니다. 전 세계 6,300건 이상의 사례와 체계적 문헌고찰에서 나온 임상적 증거는 그 유리한 안전성 프로파일(부작용 발생률 7.5%, 기존 항생제 14.9% 대비)과 효능(임상 개선률 78.8%, 병원체 제거율 86.7%)을 확인시켜 줍니다. 이 연구는 이러한 결과를 바탕으로 약제 내성 UTI에 대한 개인 맞춤형 파지 요법의 임상 적용 가능성을 검증하고자 합니다.

2. 연구 설계 및 범위

   • 연구 유형: 전향적, 단일 군, 탐색적 연구 (대조군 없음, 새로운 파지 요법에 대한 표준화된 대조군 프로토콜의 부재와 윤리적 고려 사항에 의해 정당화됨).
   • 표본 크기: 6명의 적격 환자 (이전 임상 데이터와 기관 역량을 기반으로 결정).
   • 연구 기간: 각 참가자는 선별 기간(≤7일), 치료 기간(2-3일), 추적 관찰 기간(2-4주)을 거치며, 총 관찰 기간은 최대 5주입니다.
   • 연구 장소: 난징대학 의학부 부속 난징 구루타워 병원 감염내과 (중국 난징).
3. 적격 기준 3.1 포함 기준

1. 만 18-65세.
2. 약제 내성 세균에 의한 요로 감염 환자 (본원 또는 기타 3급 A등급 병원의 약제 감수성 검사 결과에 기반).

3. 환자가 감염된 병원균은 다음 조건 중 하나를 충족해야 합니다:

   a) 병원균이 주요 항생제에 내성을 가짐:

   • Acinetobacter baumannii: 카바페넴 내성;

     • Enterobacteriaceae (예: Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli): 카바페넴 또는 세팔로스포린 내성; ② Pseudomonas aeruginosa: 카바페넴 내성;

       ③ Enterococci: 반코마이신 내성;

       ④ Staphylococcus aureus: 메티실린 또는 반코마이신 내성;

       • Stenotrophomonas maltophilia. WHO 세균 우선 순위 병원체 목록(2024) 참조 b) 병원균이 주요 항생제에 대해 시험관 내 감수성을 보이지만, 해당 항생제 치료가 효과가 없거나 효과가 미미함 (환자의 표적 세균 감염이 7일 이상 지속되며, 이 기간 동안 항생제 투여에도 불구하고 감염이 근절되지 않음).

         c) 병원균이 감수성을 보이는 주요 항생제의 사용이 제한됨 (예: 항생제에 의한 잠재적 장기 독성, 또는 환자가 해당 항생제에 알레르기 반응을 보임).

4. 병원균을 표적으로 하는 용균성 파지가 최소 하나 이상 선별될 수 있음.
5. 환자가 요도 카테터를 통한 방광내 관류, 요관 카테터를 통한 역행성 신우 관류, 또는 경피적 신루관을 통한 신우 관류 절차를 견딜 수 있으며, 치료 기간 동안 유치 또는 간헐적 도뇨를 받는 데 동의함.
6. 대상자 및 그 가족(또는 법적 보호자)이 관련 정보를 충분히 읽고 이해하였으며, 동의서에 서명함.

3.2 제외 기준

1. 기존 항생제 요법으로 통제 가능한 세균 감염.
2. 배액되지 않은 요로 농양 또는 폐쇄의 존재.
3. 중증 신장 기능 장애 (eGFR <30 mL/min/1.73m²).
4. 동시성 장기 부전 (심장, 간, 폐 등).
5. 중증 자가면역 질환.
6. 감염 병원체에 대해 활성이 있는 이용 가능한 파지가 없음.
7. 연구자가 부적합하다고 판단하는 기타 조건.

4. 중재 세부 사항 4.1 파지 준비

• 시험 제품: 창시지(상하이) 생명공학 유한공사에서 제공하는 개인 맞춤형 파지 칵테일로, 참가자의 특정 병원균을 표적으로 하는 용균성 파지로 구성됨. 제제는 GMP 준수 시설에서 정제 및 포장되며, 규격은 5 mL/바이알, 역가 ≥10⁷ PFU/mL입니다.
• 파지 매칭: 참가자로부터 분리된 병원균은 협력 연구실로 보내져 이중층 한천 평판 검사 또는 액상 살균 곡선 검사를 사용한 고처리량 파지 선별을 거칩니다. 파지 내성 세균의 출현을 방지하기 위해 1차 및 2차 파지를 결합하는 NEPT(Next Evolution Phage-Typing) 방법을 우선적으로 사용합니다.
• 품질 관리: 각 배치는 무균 검사(혈액 한천 평판에서 48시간 배양 후 세균 성장 없음)와 참가자의 표적 병원균을 사용한 역가 확인(≥10⁷ PFU/mL, 단체 표준 T/SHPPA 028-2024 기준)을 거칩니다.

4.2 투여

치료 경로는 감염 위치에 따라 선택됩니다:

• 방광내 관류 (하부 UTI용): 50 mL의 파지 칵테일(필요시 링거액으로 희석)을 요도 카테터를 통해 주입합니다. 카테터는 투여 후 30분 동안 차단한 후 제거하거나 차단을 해제합니다. 투여는 총 4-6회(2일 또는 3일 코스) 동안 12시간마다 반복됩니다.

4.3 병용 약물 항생제는 감수성 검사와 임상적 판단에 기반하여 투여될 수 있습니다. 감수성 항생제가 없는 경우, NABS(Non-active Antibiotic and Bacteriophage Synergism) 방법을 사용하여 파지와 상승 효과를 보이는 항생제를 식별합니다.

5. 결과 측정 5.1 안전성 결과

• 주요 안전성 종점: 치료 및 추적 관찰 기간 동안의 부작용(AE) 및 중대한 부작용(SAE)의 발생률, 중증도 및 인과 관계. 주요 모니터링 사항은 다음과 같습니다:

  o 세균 용해 관련 반응 (예: 내독소 방출 증후군: 체온 >39℃, 저혈압).

  • 면역원성 반응 (예: 발진, 호흡곤란, 아나필락시스).
• 안전성 평가: 활력 징후(치료 중 매일); 혈액 검사(전혈구 수, 간/신장 기능, CRP, 프로칼시토닌, 사이토카인) - 기준선, 치료 후 1일, 3일, 5일, 7일; AE에 대한 임상 관찰.

5.2 효능 결과

• 주요 효능 종점: 병원체 제거율, 다음과 같이 정의됨:

  o 표적 병원체에 대한 두 개의 연속적인 소변 배양 검사 결과 음성, 또는

  o 병원체가 지속될 경우 세균 부하(절대 정량)의 ≥10배 감소 또는 반정량(4분할 도말법)에서 ≥2등급 감소.

  • 평가는 기준선 및 치료 후 1일, 3일, 5일, 7일에 수행됩니다.

• 2차 효능 종점: 임상 증상 해소율, 다음과 같이 평가됨:

  o 완전 해소: 배뇨통, 빈뇨, 절박뇨, 요통 및 발열 소실; 정상 소변 검사(백혈구 <5/HPF, 아질산염 음성); 음성 소변 배양.

  o 부분적 해소: 증상 개선과 함께 경미한 잔류 이상이 있음.

  o 평가는 각 추적 관찰 시점(치료 후 1, 2, 3, 4주)에 수행됩니다.

  6. 안전성 모니터링 및 윤리적 보호

• AE/SAE 관리: 모든 AE는 CTCAE 기준에 따라 기록, 추적 및 등급이 매겨집니다. SAE(예: 사망, 생명을 위협하는 사건, 입원)는 24시간 이내에 기관 심의 위원회(IRB)에 보고됩니다.
• 윤리 준수: 본 연구는 헬싱키 선언과 GCP 지침을 준수합니다. 연구 계획서는 난징대학 의학부 부속 난징 구루타워 병원 의학 윤리 위원회의 승인을 받았습니다. 참가자는 불이익 없이 언제든지 연구에서 철회할 수 있습니다.

• 데이터 안전성 모니터링: 주 연구자는 누적된 안전성 데이터를 정기적으로 검토하여 위험-편익 균형을 평가하고 필요시 연구의 계속 또는 중단을 권고합니다.

  7. 연구 일정

• 2026년 1월 - 2026년 6월: 환자 선별, 등록, 치료 및 추적 관찰.
• 2026년 7월 - 2026년 8월: 데이터 분석 및 연구 보고서 완성.