Evaluación de la Seguridad y Eficacia de la Terapia con Fagos para Infecciones Bacterianas Resistentes a Fármacos: Un Estudio Exploratorio, Prospectivo y de Un Solo Brazo (Phage Therapy)

Este es un estudio clínico exploratorio, prospectivo, de un solo brazo e iniciado por investigadores, realizado en el Departamento de Enfermedades Infecciosas del Hospital Afiliado Nanjing Drum Tower de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing. El estudio tiene como objetivo evaluar sistemáticamente la seguridad y eficacia de la terapia personalizada con cóctel de fagos en pacientes con infecciones del tracto urinario (ITU) causadas por bacterias resistentes a los fármacos, abordando la necesidad clínica no satisfecha de tratamientos alternativos ante la propagación mundial de la resistencia a los antibióticos.

1. Justificación del Estudio La mortalidad mundial asociada a infecciones bacterianas resistentes a los fármacos alcanzó los 4,95 millones en 2019, con 1,27 millones de muertes atribuidas directamente a esta causa. Las proyecciones indican que esta cifra podría aumentar a 10 millones anuales para 2050 sin intervenciones eficaces. El desarrollo de nuevos antibióticos va muy por detrás de la aparición de cepas resistentes a los fármacos, ya que la mayoría de los agentes recién aprobados son derivados de antibióticos existentes con mecanismos de resistencia establecidos. La terapia con fagos, que aprovecha la especificidad natural de los bacteriófagos para lisar las bacterias objetivo sin dañar las células humanas o la microbiota comensal, ha surgido como una alternativa prometedora. La evidencia clínica de más de 6.300 casos a nivel mundial y revisiones sistemáticas confirma su perfil de seguridad favorable (tasa de eventos adversos del 7,5% frente al 14,9% de los antibióticos convencionales) y su eficacia (tasa de mejoría clínica del 78,8%, tasa de eliminación de patógenos del 86,7%). Este estudio se basa en estos hallazgos para validar la aplicabilidad clínica de la terapia personalizada con fagos para las ITU resistentes.

2. Diseño y Alcance del Estudio

   • Tipo de Estudio: Estudio prospectivo, de un solo brazo, exploratorio sin grupo de control (justificado por consideraciones éticas y la falta de protocolos de control estandarizados para la nueva terapia con fagos).
   • Tamaño de la Muestra: 6 pacientes elegibles (determinado en base a datos clínicos previos y capacidad institucional).
   • Período del Estudio: Cada participante pasa por un período de selección (≤7 días), un período de tratamiento (2-3 días) y un período de seguimiento (2-4 semanas), con una duración total de observación de hasta 5 semanas.
   • Lugar del Estudio: Departamento de Enfermedades Infecciosas del Hospital Afiliado Nanjing Drum Tower de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing (Nanjing, China).
3. Criterios de Elegibilidad 3.1 Criterios de Inclusión

1. Edad entre 18 y 65 años.
2. Pacientes con infecciones del tracto urinario causadas por bacterias resistentes a los fármacos (basado en resultados de pruebas de susceptibilidad a fármacos de nuestro hospital u otros hospitales terciarios de grado A).

3. Las bacterias patógenas infectadas por el paciente deben cumplir una de las siguientes condiciones:

   a) Las bacterias patógenas son resistentes a antibióticos clave:

   • Acinetobacter baumannii: resistente a carbapenémicos;

     • Enterobacteriaceae (por ejemplo, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli): resistente a carbapenémicos o cefalosporinas; ② Pseudomonas aeruginosa: resistente a carbapenémicos;

       ③ Enterococos: resistente a vancomicina;

       ④ Staphylococcus aureus: resistente a meticilina o vancomicina;

       • Stenotrophomonas maltophilia. Referenciado a la Lista de Patógenos Bacterianos Prioritarios de la OMS, 2024 b) Las bacterias patógenas son sensibles a antibióticos clave in vitro, pero el tratamiento con dichos antibióticos es ineficaz o muestra una eficacia insignificante (la infección bacteriana objetivo del paciente persiste durante 7 días o más, y la infección no puede erradicarse a pesar de la administración de antibióticos durante este período).

         c) El uso de antibióticos clave a los que las bacterias patógenas son sensibles está restringido (por ejemplo, toxicidad orgánica potencial causada por los antibióticos, o el paciente es alérgico a dichos antibióticos).

4. Se puede detectar al menos un fago lítico dirigido a las bacterias patógenas.
5. El paciente puede tolerar los procedimientos de perfusión intravesical a través de catéter urinario, pieloperfusión retrógrada a través de catéter ureteral, o pieloperfusión a través de tubo de nefrostomía percutánea, y acepta recibir cateterismo permanente o intermitente durante el período de tratamiento.
6. El sujeto y sus familiares (o tutor legal) han leído y comprendido completamente la información relevante, y han firmado el formulario de consentimiento informado.

3.2 Criterios de Exclusión

1. Infección bacteriana controlable con terapia antibiótica convencional.
2. Presencia de absceso u obstrucción del tracto urinario no drenado.
3. Deterioro renal grave (TFGe <30 mL/min/1,73m²).
4. Insuficiencia orgánica concurrente (cardíaca, hepática, pulmonar, etc.).
5. Enfermedades autoinmunes graves.
6. No hay fagos disponibles activos contra el patógeno infectante.
7. Otras condiciones consideradas inadecuadas por el investigador.

4. Detalles de la Intervención 4.1 Preparación de Fagos

• Producto de Prueba: Cóctel de fagos personalizado proporcionado por Chuangshiji (Shanghai) Biotechnology Co., Ltd., que consiste en fagos líticos dirigidos al patógeno específico del participante. La formulación se purifica y envasa en instalaciones que cumplen con las GMP, con una especificación de 5 mL/vial y un título ≥10⁷ UFP/mL.
• Emparejamiento de Fagos: Los patógenos aislados de los participantes se envían a un laboratorio colaborador para la detección de fagos de alto rendimiento utilizando ensayo de placa de agar de doble capa o ensayo de curva de muerte líquida. Se prefiere el método Next Evolution Phage-Typing (NEPT) para combinar fagos primarios y secundarios, evitando la aparición de bacterias resistentes a fagos.
• Control de Calidad: Cada lote se somete a pruebas de esterilidad (cultivo de 48 horas en placas de agar sangre sin crecimiento bacteriano) y verificación de título utilizando el patógeno objetivo del participante (≥10⁷ UFP/mL, según el estándar del grupo T/SHPPA 028-2024).

4.2 Administración

Las rutas de tratamiento se seleccionan según la ubicación de la infección:

• Perfusión Intravesical (para ITU inferiores): Se infunden 50 mL de cóctel de fagos (diluidos con solución de Ringer si es necesario) a través de catéter urinario. El catéter se pinza durante 30 minutos después de la administración, luego se retira o se desbloquea. La dosificación se repite cada 12 horas durante 4-6 dosis totales (curso de 2 o 3 días).

4.3 Medicamentos Concomitantes Se pueden administrar antibióticos basándose en pruebas de susceptibilidad y juicio clínico. Si no hay antibióticos susceptibles disponibles, se utiliza el método Non-active Antibiotic and Bacteriophage Synergism (NABS) para identificar antibióticos con efectos sinérgicos con los fagos.

5. Medidas de Resultados 5.1 Resultados de Seguridad

• Puntos Finales de Seguridad Primarios: Incidencia, gravedad y causalidad de eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (EAG) durante el tratamiento y seguimiento. Eventos monitoreados clave incluyen:

  o Reacciones relacionadas con la bacteriólisis (por ejemplo, síndrome de liberación de endotoxinas: fiebre >39°C, hipotensión).

  • Reacciones inmunogénicas (por ejemplo, erupción cutánea, disnea, anafilaxia).
• Evaluaciones de Seguridad: Signos vitales (diariamente durante el tratamiento); pruebas de laboratorio (hemograma completo, función hepática/renal, PCR, procalcitonina, citocinas) al inicio, Día 1, 3, 5 y 7 después del tratamiento; y observaciones clínicas para EA.

5.2 Resultados de Eficacia

• Punto Final de Eficacia Primario: Tasa de eliminación de patógenos, definida como:

  o Cultivo de orina negativo para el patógeno objetivo en dos muestras consecutivas, o

  o ≥10 veces reducción en la carga bacteriana (cuantificación absoluta) o ≥2 grados de reducción en la cuantificación semicuanti (método de estría de 4 cuadrantes) si el patógeno persiste.

  • Las evaluaciones se realizan al inicio y en los Días 1, 3, 5, 7 después del tratamiento.

• Punto Final de Eficacia Secundario: Tasa de resolución de síntomas clínicos, evaluada como:

  o Resolución completa: Desaparición de disuria, frecuencia, urgencia, lumbago y fiebre; rutina de orina normal (leucocitos <5/HPF, nitrito negativo); cultivo de orina negativo.

  o Resolución parcial: Mejora en los síntomas con anomalías residuales leves.

  o Las evaluaciones se realizan en cada visita de seguimiento (Semanas 1, 2, 3, 4 después del tratamiento).

  6. Monitoreo de Seguridad y Protección Ética

• Gestión de EA/EAG: Todos los EA se documentan, rastrean y gradúan según los criterios CTCAE. Los EAG (por ejemplo, muerte, eventos que amenazan la vida, hospitalización) se notifican a la Junta de Revisión Institucional (JRI) dentro de las 24 horas.
• Cumplimiento Ético: El estudio cumple con la Declaración de Helsinki y las pautas de BPC. El protocolo ha sido aprobado por el Comité de Ética Médica del Hospital Afiliado Nanjing Drum Tower de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing. Los participantes pueden retirarse en cualquier momento sin penalización.

• Monitoreo de Seguridad de Datos: El investigador principal realiza revisiones periódicas de los datos de seguridad acumulados para evaluar el equilibrio riesgo-beneficio y recomendar la continuación o terminación del estudio si es necesario.

  7. Cronograma del Estudio

• Enero 2026 - Junio 2026: Selección de pacientes, inscripción, tratamiento y seguimiento.
• Julio 2026 - Agosto 2026: Análisis de datos y finalización del informe del estudio.