Avaliação da Segurança e Eficácia da Terapia com Bacteriófagos para Infeções Bacterianas Resistentes a Fármacos: Um Estudo Exploratório, Prospectivo e de Braço Único (Phage Therapy)

Este é um estudo clínico exploratório, prospetivo, de braço único, iniciado por investigadores, realizado no Departamento de Doenças Infeciosas do Hospital Afiliado Nanjing Drum Tower da Faculdade de Medicina da Universidade de Nanjing. O estudo visa avaliar sistematicamente a segurança e eficácia da terapia personalizada com cocktail de fagos em doentes com infeções do trato urinário (ITU) causadas por bactérias resistentes a fármacos, abordando a necessidade clínica não satisfeita de tratamentos alternativos face à disseminação global da resistência aos antibióticos.

1. Racional do Estudo A mortalidade global associada a infeções bacterianas resistentes a fármacos atingiu 4,95 milhões em 2019, com 1,27 milhões de mortes diretamente atribuídas a esta causa. As projeções indicam que este número poderá aumentar para 10 milhões anualmente até 2050 sem intervenções eficazes. O desenvolvimento de novos antibióticos está muito atrás do surgimento de estirpes resistentes a fármacos, uma vez que a maioria dos agentes recentemente aprovados são derivados de antibióticos existentes com mecanismos de resistência estabelecidos. A terapia com fagos, que aproveita a especificidade natural dos bacteriófagos para lisar bactérias-alvo sem danificar células humanas ou a microbiota comensal, emergiu como uma alternativa promissora. A evidência clínica de mais de 6.300 casos globais e revisões sistemáticas confirma o seu perfil de segurança favorável (taxa de eventos adversos de 7,5% vs. 14,9% para antibióticos convencionais) e eficácia (taxa de melhoria clínica de 78,8%, taxa de eliminação de patógenos de 86,7%). Este estudo baseia-se nestes achados para validar a aplicabilidade clínica da terapia personalizada com fagos para ITU resistentes.

2. Desenho e Âmbito do Estudo

   • Tipo de Estudo: Estudo prospetivo, de braço único, exploratório, sem grupo de controlo (justificado por considerações éticas e pela falta de protocolos de controlo padronizados para a nova terapia com fagos).
   • Tamanho da Amostra: 6 doentes elegíveis (determinado com base em dados clínicos anteriores e capacidade institucional).
   • Período do Estudo: Cada participante passa por um período de rastreio (≤7 dias), um período de tratamento (2-3 dias) e um período de seguimento (2-4 semanas), com uma duração total de observação até 5 semanas.
   • Local do Estudo: Departamento de Doenças Infeciosas do Hospital Afiliado Nanjing Drum Tower da Faculdade de Medicina da Universidade de Nanjing (Nanjing, China).
3. Critérios de Elegibilidade 3.1 Critérios de Inclusão

1. Idade entre 18-65 anos.
2. Doentes com infeções do trato urinário causadas por bactérias resistentes a fármacos (com base em resultados de testes de suscetibilidade a fármacos do nosso hospital ou de outros hospitais terciários de Classe A).

3. As bactérias patogénicas infetadas pelo doente devem cumprir uma das seguintes condições:

   a) As bactérias patogénicas são resistentes a antibióticos-chave:

   • Acinetobacter baumannii: resistente aos carbapenemos;

     • Enterobacteriaceae (ex.: Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli): resistente aos carbapenemos ou cefalosporinas; ② Pseudomonas aeruginosa: resistente aos carbapenemos;

       ③ Enterococos: resistente à vancomicina;

       ④ Staphylococcus aureus: resistente à meticilina ou vancomicina;

       • Stenotrophomonas maltophilia. Referenciado à Lista de Patógenos Bacterianos Prioritários da OMS, 2024 b) As bactérias patogénicas são sensíveis a antibióticos-chave in vitro, mas o tratamento com esses antibióticos é ineficaz ou mostra eficácia insignificante (a infeção bacteriana-alvo do doente persiste por 7 dias ou mais, e a infeção não pode ser erradicada apesar da administração de antibióticos durante este período).

         c) O uso de antibióticos-chave aos quais as bactérias patogénicas são sensíveis é restrito (ex.: toxicidade orgânica potencial causada pelos antibióticos, ou o doente é alérgico a esses antibióticos).

4. Pelo menos um fago lítico direcionado às bactérias patogénicas pode ser rastreado.
5. O doente pode tolerar os procedimentos de perfusão intravesical via cateter urinário, pieloperfusão retrógrada via cateter ureteral, ou pieloperfusão via tubo de nefrostomia percutânea, e concorda em receber cateterização permanente ou intermitente durante o período de tratamento.
6. O sujeito e os seus familiares (ou tutor legal) leram e compreenderam totalmente a informação relevante e assinaram o formulário de consentimento informado.

3.2 Critérios de Exclusão

1. Infeção bacteriana controlável com terapia antibiótica convencional.
2. Presença de abcesso ou obstrução do trato urinário não drenado.
3. Insuficiência renal grave (eGFR <30 mL/min/1,73m²).
4. Insuficiência orgânica concomitante (coração, fígado, pulmão, etc.).
5. Doenças autoimunes graves.
6. Nenhum fago disponível ativo contra o patógeno infetante.
7. Outras condições consideradas inadequadas pelo investigador.

4. Detalhes da Intervenção 4.1 Preparação de Fagos

• Produto de Teste: Cocktail personalizado de fagos fornecido pela Chuangshiji (Xangai) Biotechnology Co., Ltd., consistindo em fagos líticos direcionados ao patógeno específico do participante. A formulação é purificada e embalada em instalações em conformidade com as BPF, com uma especificação de 5 mL/frasco e um título ≥10⁷ UFP/mL.
• Correspondência de Fagos: Os patógenos isolados dos participantes são enviados para um laboratório colaborativo para rastreio de alto rendimento de fagos utilizando ensaio de placa de ágar de dupla camada ou ensaio de curva de morte líquida. O método Next Evolution Phage-Typing (NEPT) é preferido para combinar fagos primários e secundários, prevenindo o surgimento de bactérias resistentes a fagos.
• Controlo de Qualidade: Cada lote passa por teste de esterilidade (cultura de 48 horas em placas de ágar sangue sem crescimento bacteriano) e verificação de título utilizando o patógeno-alvo do participante (≥10⁷ UFP/mL, conforme a norma do grupo T/SHPPA 028-2024).

4.2 Administração

As vias de tratamento são selecionadas com base na localização da infeção:

• Perfusão Intravesical (para ITU inferiores): 50 mL de cocktail de fagos (diluído com solução de Ringer, se necessário) são infundidos via cateter urinário. O cateter é pinçado durante 30 minutos após a administração, depois removido ou despinçado. A dosagem é repetida a cada 12 horas para 4-6 doses totais (curso de 2 ou 3 dias).

4.3 Medicamentos Concomitantes Antibióticos podem ser administrados com base no teste de suscetibilidade e julgamento clínico. Se não houver antibióticos suscetíveis disponíveis, o método Non-active Antibiotic and Bacteriophage Synergism (NABS) é utilizado para identificar antibióticos com efeitos sinérgicos com fagos.

5. Medidas de Resultado 5.1 Resultados de Segurança

• Endpoints Primários de Segurança: Incidência, gravidade e causalidade de eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG) durante o tratamento e seguimento. Os eventos monitorizados-chave incluem:

  o Reações relacionadas com bacteriólise (ex.: síndrome de libertação de endotoxina: febre >39℃, hipotensão).

  • Reações imunogénicas (ex.: erupção cutânea, dispneia, anafilaxia).
• Avaliações de Segurança: Sinais vitais (diariamente durante o tratamento); testes laboratoriais (hemograma completo, função hepática/renal, PCR, procalcitonina, citocinas) na linha de base, Dia 1, 3, 5 e 7 pós-tratamento; e observações clínicas para EA.

5.2 Resultados de Eficácia

• Endpoint Primário de Eficácia: Taxa de eliminação de patógenos, definida como:

  o Cultura de urina negativa para o patógeno-alvo em duas amostras consecutivas, ou

  o Redução ≥10 vezes na carga bacteriana (quantificação absoluta) ou redução ≥2 graus na semiquantificação (método de esgotamento de 4 quadrantes) se o patógeno persistir.

  • As avaliações são realizadas na linha de base e nos Dias 1, 3, 5, 7 pós-tratamento.

• Endpoint Secundário de Eficácia: Taxa de resolução de sintomas clínicos, avaliada como:

  o Resolução completa: Desaparecimento de disúria, frequência, urgência, lombalgia e febre; urina rotina normal (leucócitos <5/HPF, nitrito negativo); cultura de urina negativa.

  o Resolução parcial: Melhoria dos sintomas com anomalias residuais leves.

  o As avaliações são realizadas em cada visita de seguimento (Semanas 1, 2, 3, 4 pós-tratamento).

  6. Monitorização de Segurança e Proteção Ética

• Gestão de EA/EAG: Todos os EA são documentados, acompanhados e classificados conforme critérios CTCAE. EAG (ex.: morte, eventos com risco de vida, hospitalização) são reportados ao Comité de Revisão Institucional (CRI) dentro de 24 horas.
• Conformidade Ética: O estudo cumpre a Declaração de Helsínquia e as diretrizes BPC. O protocolo foi aprovado pelo Comité de Ética Médica do Hospital Afiliado Nanjing Drum Tower da Faculdade de Medicina da Universidade de Nanjing. Os participantes podem desistir a qualquer momento sem penalização.

• Monitorização de Segurança de Dados: O investigador principal realiza revisões regulares dos dados de segurança acumulados para avaliar o equilíbrio risco-benefício e recomendar a continuação ou terminação do estudo, se necessário.

  7. Cronograma do Estudo

• Janeiro 2026 - Junho 2026: Rastreio, recrutamento, tratamento e seguimento de doentes.
• Julho 2026 - Agosto 2026: Análise de dados e conclusão do relatório do estudo.