Evaluering av sikkerhet og effekt av bakteriofagterapi for medikamentresistente bakterielle infeksjoner: En utforskende, prospektiv enarmsstudie (Phage Therapy)

Dette er en forskerinitiert, prospektiv, enkeltarmet utforskende klinisk studie utført ved Avdeling for infeksjonssykdommer, The Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital ved Nanjing University Medical School. Studien har som mål å systematisk evaluere sikkerheten og effekten av personalisert fagcocktailbehandling hos pasienter med urinveisinfeksjoner (UVI) forårsaket av resistente bakterier, og adresserer det uoppfylte kliniske behovet for alternative behandlinger i lys av den globale spredningen av antibiotikaresistens.

1. Studiens rasjonale Global dødelighet knyttet til resistente bakterieinfeksjoner nådde 4,95 millioner i 2019, hvorav 1,27 millioner dødsfall ble direkte tilskrevet denne årsaken. Prognoser indikerer at dette tallet kan øke til 10 millioner årlig innen 2050 uten effektive tiltak. Utviklingen av nye antibiotika ligger langt bak oppkomsten av resistente stammer, ettersom de fleste nylig godkjente midlene er derivater av eksisterende antibiotika med etablert resistensmekanismer. Fagterapi, som utnytter bakteriofagers naturlige spesifisitet til å lyse målrettede bakterier uten å skade humane celler eller kommensal mikrobiom, har fremstått som et lovende alternativ. Klinisk evidens fra over 6300 globale tilfeller og systematiske gjennomganger bekrefter dens gunstige sikkerhetsprofil (7,5 % bivirkningsrate mot 14,9 % for konvensjonelle antibiotika) og effektivitet (78,8 % klinisk forbedringsrate, 86,7 % patogenfjerning). Denne studien bygger på disse funnene for å validere den kliniske anvendbarheten av personalisert fagterapi for resistente UVI.

2. Studiedesign og omfang

   • Studietype: Prospektiv, enkeltarmet, utforskende studie uten kontrollgruppe (begrunnet med etiske hensyn og mangel på standardiserte kontrollprotokoller for ny fagterapi).
   • Utvalgsstørrelse: 6 kvalifiserte pasienter (bestemt basert på tidligere kliniske data og institusjonell kapasitet).
   • Studieperiode: Hver deltaker gjennomgår en screeningperiode (≤7 dager), en behandlingsperiode (2-3 dager) og en oppfølgingsperiode (2-4 uker), med en total observasjonsvarighet på opptil 5 uker.
   • Studiested: Avdeling for infeksjonssykdommer, The Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital ved Nanjing University Medical School (Nanjing, Kina).
3. Kvalifikasjonskriterier 3.1 Inklusjonskriterier

1. Alder 18-65 år.
2. Pasienter med urinveisinfeksjoner forårsaket av resistente bakterier (basert på resistenstestresultater fra vårt sykehus eller andre tredjegrads sykehus av klasse A).

3. De patogene bakteriene som pasienten er infisert med må oppfylle ett av følgende vilkår:

   a) Patogene bakterier er resistente mot nøkkelantibiotika:

   • Acinetobacter baumannii: karbapenem-resistent;

     • Enterobacteriaceae (f.eks. Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli): karbapenem- eller cefalosporin-resistent; ② Pseudomonas aeruginosa: karbapenem-resistent;

       ③ Enterokokker: vankomycin-resistent;

       ④ Staphylococcus aureus: meticillin- eller vankomycin-resistent;

       • Stenotrophomonas maltophilia. Referert til WHOs liste over prioriterte bakteriepatogener, 2024 b) De patogene bakteriene er følsomme for nøkkelantibiotika in vitro, men behandling med slike antibiotika er ineffektiv eller viser ubetydelig effekt (pasientens målrettede bakterieinfeksjon vedvarer i 7 dager eller mer, og infeksjonen kan ikke utryddes til tross for antibiotikabruk i denne perioden).

         c) Bruken av nøkkelantibiotika som patogene bakterier er følsomme for, er begrenset (f.eks. potensiell organtoksisitet forårsaket av antibiotika, eller pasienten er allergisk mot slike antibiotika).

4. Minst en lytisk fag som målretter de patogene bakteriene kan screenes ut.
5. Pasienten kan tolerere prosedyrene for intravesikal perfusjon via urinkateter, retrograd pyeloperfusjon via ureterkateter, eller pyeloperfusjon via perkutan nefrostomirør, og samtykker til å motta inneliggende eller intermitterende kateterisering i behandlingsperioden.
6. Deltakeren og deres familiemedlemmer (eller verge) har fullstendig lest og forstått relevant informasjon, og signert samtykkeerklæringen.

3.2 Eksklusjonskriterier

1. Bakterieinfeksjon som kan kontrolleres med konvensjonell antibiotikaterapi.
2. Tilstedeværelse av ikke-drenert urinveisabscess eller obstruksjon.
3. Alvorlig nyresvikt (eGFR <30 mL/min/1,73m²).
4. Samtidig organsvikt (hjerte, lever, lunge, etc.).
5. Alvorlige autoimmune sykdommer.
6. Ingen tilgjengelige fager aktive mot det infiserende patogenet.
7. Andre tilstander som vurderes som uegnede av forskeren.

4. Intervensjonsdetaljer 4.1 Fagforberedelse

• Testprodukt: Personalisert fagcocktail levert av Chuangshiji (Shanghai) Biotechnology Co., Ltd., bestående av lytiske fager som målretter deltakerens spesifikke patogen. Formuleringen er renset og pakket i GMP-kompatible fasiliteter, med en spesifikasjon på 5 mL/flaske og en titer ≥10⁷ PFU/mL.
• Fagtilpasning: Patogener isolert fra deltakere sendes til et samarbeidende laboratorium for høyt gjennomstrømmende fagscreening ved bruk av dobbeltlaget agarplateassay eller flytende drepekurveassay. Next Evolution Phage-Typing (NEPT)-metoden foretrekkes for å kombinere primære og sekundære fager, og forhindre oppkomsten av fagresistente bakterier.
• Kvalitetskontroll: Hver batch gjennomgår steril test (48-timers kultur på blodagarplater uten bakterievekst) og titerverifisering ved bruk av deltakerens målpatogen (≥10⁷ PFU/mL, i henhold til gruppestandarden T/SHPPA 028-2024).

4.2 Administrering

Behandlingsruter velges basert på infeksjonslokalisasjon:

• Intravesikal perfusjon (for nedre UVI): 50 mL fagcocktail (fortynnet med Ringers løsning om nødvendig) infunderes via urinkateter. Kateteret klemmes i 30 minutter etter administrering, deretter fjernes eller åpnes. Dosering gjentas hver 12. time for totalt 4-6 doser (2- eller 3-dagers kurs).

4.3 Sammenhengende medikamenter Antibiotika kan administreres basert på resistenstesting og klinisk vurdering. Hvis ingen følsomme antibiotika er tilgjengelige, brukes Non-active Antibiotic and Bacteriophage Synergism (NABS)-metoden for å identifisere antibiotika med synergistiske effekter med fager.

5. Utfallsmål 5.1 Sikkerhetsutfall

• Primære sikkerhetsendepunkter: Forekomst, alvorlighetsgrad og årsakssammenheng av bivirkninger (AEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs) under behandling og oppfølging. Nøkkelovervåkede hendelser inkluderer:

  o Bakteriolyse-relaterte reaksjoner (f.eks. endotoksinfrigjøringssyndrom: feber >39°C, hypotensjon).

  • Immunogene reaksjoner (f.eks. utslett, dyspné, anafylaksi).
• Sikkerhetsvurderinger: Vitalparametre (daglig under behandling); laboratorietester (fullstendig blodprøve, lever-/nyrefunksjon, CRP, procalcitonin, cytokiner) ved baseline, dag 1, 3, 5 og 7 etter behandling; og kliniske observasjoner for AEs.

5.2 Effektutfall

• Primært effektendepunkt: Patogenfjerning, definert som:

  o Negativ urinkultur for målpatogenet i to påfølgende prøver, eller

  o ≥10-fold reduksjon i bakterielast (absolutt kvantifisering) eller ≥2-graders reduksjon i semikvantifisering (4-kvadrant streaking-metode) hvis patogenet vedvarer.

  • Vurderinger utføres ved baseline og dag 1, 3, 5, 7 etter behandling.

• Sekundært effektendepunkt: Klinisk symptomoppklaring, evaluert som:

  o Fullstendig oppklaring: Forsvinning av dysuri, hyppighet, haste, lumbago og feber; normal urinrutine (leukocytter <5/HPF, nitritt negativ); negativ urinkultur.

  o Delvis oppklaring: Forbedring i symptomer med milde restavvik.

  o Vurderinger utføres ved hvert oppfølgingsbesøk (uke 1, 2, 3, 4 etter behandling).

  6. Sikkerhetsovervåking og etisk beskyttelse

• AE/SAE-håndtering: Alle AEs dokumenteres, spores og graderes i henhold til CTCAE-kriterier. SAEs (f.eks. død, livstruende hendelser, innleggelse) rapporteres til Institutional Review Board (IRB) innen 24 timer.
• Etisk overholdelse: Studien overholder Helsingforserklæringen og GCP-retningslinjer. Protokollen er godkjent av medisinsk etisk komité ved The Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital ved Nanjing University Medical School. Deltakere kan trekke seg når som helst uten straff.

• Datasikkerhetsovervåking: Hovedforskeren gjennomfører regelmessige gjennomganger av akkumulert sikkerhetsdata for å vurdere risiko-fordel balanse og anbefale studiefortsettelse eller avslutning om nødvendig.

  7. Studietidslinje

• Januar 2026 - juni 2026: Pasientscreening, inkludering, behandling og oppfølging.
• Juli 2026 - august 2026: Dataanalyse og fullføring av studierapport.