Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Phagentherapie bei arzneimittelresistenten bakteriellen Infektionen: Eine explorative, prospektive Einarmstudie (Phage Therapy)

Dies ist eine vom Prüfarzt initiierte, prospektive, einarmige explorative klinische Studie, die an der Abteilung für Infektionskrankheiten des angeschlossenen Nanjing Drum Tower Hospitals der medizinischen Fakultät der Universität Nanjing durchgeführt wird. Die Studie zielt darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit einer personalisierten Phagen-Cocktail-Therapie bei Patienten mit Harnwegsinfektionen (HWIs), die durch arzneimittelresistente Bakterien verursacht werden, systematisch zu bewerten. Sie adressiert den ungedeckten klinischen Bedarf an alternativen Behandlungen angesichts der globalen Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen.

1. Studienbegründung Die weltweite Mortalität im Zusammenhang mit arzneimittelresistenten bakteriellen Infektionen erreichte 2019 4,95 Millionen, wobei 1,27 Millionen Todesfälle direkt dieser Ursache zugeschrieben wurden. Projektionen deuten darauf hin, dass diese Zahl ohne wirksame Interventionen bis 2050 auf jährlich 10 Millionen ansteigen könnte. Die Entwicklung neuer Antibiotika hinkt der Entstehung arzneimittelresistenter Stämme weit hinterher, da die meisten neu zugelassenen Wirkstoffe Derivate bestehender Antibiotika mit etablierten Resistenzmechanismen sind. Die Phagentherapie, die die natürliche Spezifität von Bakteriophagen nutzt, um Zielbakterien zu lysieren, ohne menschliche Zellen oder die kommensale Mikrobiota zu schädigen, hat sich als vielversprechende Alternative erwiesen. Klinische Evidenz aus über 6.300 globalen Fällen und systematischen Übersichten bestätigt ihr günstiges Sicherheitsprofil (7,5 % Nebenwirkungsrate gegenüber 14,9 % für konventionelle Antibiotika) und ihre Wirksamkeit (78,8 % klinische Verbesserungsrate, 86,7 % Pathogen-Clearance-Rate). Diese Studie baut auf diesen Erkenntnissen auf, um die klinische Anwendbarkeit der personalisierten Phagentherapie für arzneimittelresistente HWIs zu validieren.

2. Studiendesign und -umfang

   • Studientyp: Prospektive, einarmige, explorative Studie ohne Kontrollgruppe (begründet durch ethische Erwägungen und das Fehlen standardisierter Kontrollprotokolle für neuartige Phagentherapie).
   • Stichprobengröße: 6 geeignete Patienten (basierend auf früheren klinischen Daten und der institutionellen Kapazität festgelegt).
   • Studienzeitraum: Jeder Teilnehmer durchläuft eine Screening-Periode (≤7 Tage), eine Behandlungsperiode (2-3 Tage) und eine Nachbeobachtungsperiode (2-4 Wochen), mit einer gesamten Beobachtungsdauer von bis zu 5 Wochen.
   • Studienort: Abteilung für Infektionskrankheiten, angeschlossenes Nanjing Drum Tower Hospital der medizinischen Fakultät der Universität Nanjing (Nanjing, China).
3. Einschlusskriterien 3.1 Einschlusskriterien

1. Alter 18-65 Jahre.
2. Patienten mit Harnwegsinfektionen, verursacht durch arzneimittelresistente Bakterien (basierend auf Antibiogramm-Ergebnissen aus unserem Krankenhaus oder anderen Krankenhäusern der Klasse A).

3. Die vom Patienten infizierten pathogenen Bakterien müssen eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

   a) Die pathogenen Bakterien sind resistent gegen Schlüsselantibiotika:

   • Acinetobacter baumannii: Carbapenem-resistent;

     • Enterobacteriaceae (z. B. Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli): Carbapenem- oder Cephalosporin-resistent; ② Pseudomonas aeruginosa: Carbapenem-resistent;

       ③ Enterokokken: Vancomycin-resistent;

       ④ Staphylococcus aureus: Methicillin- oder Vancomycin-resistent;

       • Stenotrophomonas maltophilia. Bezug genommen auf die WHO-Liste prioritärer bakterieller Krankheitserreger, 2024 b) Die pathogenen Bakterien sind in vitro empfindlich gegen Schlüsselantibiotika, aber die Behandlung mit solchen Antibiotika ist unwirksam oder zeigt unbedeutende Wirksamkeit (die Zielbakterieninfektion des Patienten besteht 7 Tage oder länger, und die Infektion kann trotz Antibiotikagabe in diesem Zeitraum nicht beseitigt werden).

         c) Die Anwendung der Schlüsselantibiotika, gegen die die pathogenen Bakterien empfindlich sind, ist eingeschränkt (z. B. potenzielle Organtoxizität durch die Antibiotika oder der Patient ist gegen solche Antibiotika allergisch).

4. Mindestens ein lytischer Phage, der auf die pathogenen Bakterien abzielt, kann ausgesiebt werden.
5. Der Patient kann die Verfahren der intravesikalen Perfusion über Blasenkatheter, retrograden Pyeloperfusion über Ureterkatheter oder Pyeloperfusion über perkutane Nephrostomiesonde tolerieren und stimmt zu, während der Behandlungsperiode eine liegende oder intermittierende Katheterisierung zu erhalten.
6. Der Proband und seine Familienangehörigen (oder gesetzlicher Vormund) haben die relevanten Informationen vollständig gelesen und verstanden und die Einwilligungserklärung unterschrieben.

3.2 Ausschlusskriterien

1. Bakterielle Infektion, die mit konventioneller Antibiotikatherapie kontrollierbar ist.
2. Vorhandensein von nicht drainiertem Harnwegsabszess oder -obstruktion.
3. Schwere Nierenfunktionseinschränkung (eGFR <30 mL/min/1,73m²).
4. Gleichzeitiges Organversagen (Herz, Leber, Lunge etc.).
5. Schwere Autoimmunerkrankungen.
6. Keine verfügbaren Phagen, die gegen den infizierenden Erreger aktiv sind.
7. Andere vom Prüfarzt als ungeeignet erachtete Zustände.

4. Interventionsdetails 4.1 Phagenpräparation

• Prüfpräparat: Personalisierter Phagen-Cocktail, bereitgestellt von Chuangshiji (Shanghai) Biotechnology Co., Ltd., bestehend aus lytischen Phagen, die auf den spezifischen Erreger des Teilnehmers abzielen. Die Formulierung wird in GMP-konformen Einrichtungen gereinigt und abgefüllt, mit einer Spezifikation von 5 mL/Fläschchen und einem Titer ≥10⁷ PFU/mL.
• Phagenabgleich: Von Teilnehmern isolierte Erreger werden an ein kooperierendes Labor zur Hochdurchsatz-Phagen-Screening mittels Doppelschicht-Agarplatten-Assay oder Flüssig-Abtötungskurven-Assay gesendet. Die Next Evolution Phage-Typing (NEPT)-Methode wird bevorzugt, um primäre und sekundäre Phagen zu kombinieren und das Auftreten von phagenresistenten Bakterien zu verhindern.
• Qualitätskontrolle: Jede Charge unterzieht sich Sterilitätstests (48-Stunden-Kultur auf Blutagarplatten ohne Bakterienwachstum) und Titer-Verifikation unter Verwendung des Zielerregers des Teilnehmers (≥10⁷ PFU/mL, gemäß Gruppenstandard T/SHPPA 028-2024).

4.2 Verabreichung

Behandlungswege werden basierend auf Infektionsort ausgewählt:

• Intravesikale Perfusion (für untere HWIs): 50 mL Phagen-Cocktail (ggf. mit Ringer-Lösung verdünnt) werden über Blasenkatheter infundiert. Der Katheter wird nach der Verabreichung für 30 Minuten abgeklemmt, dann entfernt oder geöffnet. Die Dosierung wird alle 12 Stunden für insgesamt 4-6 Dosen wiederholt (2- oder 3-tägiger Kurs).

4.3 Begleitmedikation Antibiotika können basierend auf Empfindlichkeitstests und klinischem Urteil verabreicht werden. Wenn keine empfindlichen Antibiotika verfügbar sind, wird die Non-active Antibiotic and Bacteriophage Synergism (NABS)-Methode verwendet, um Antibiotika mit synergistischen Effekten mit Phagen zu identifizieren.

5. Endpunkte 5.1 Sicherheitsendpunkte

• Primäre Sicherheitsendpunkte: Inzidenz, Schweregrad und Kausalität von unerwünschten Ereignissen (UEs) und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUEs) während Behandlung und Nachbeobachtung. Schlüsselüberwachte Ereignisse umfassen:

  o Bakteriolyse-bedingte Reaktionen (z. B. Endotoxin-Freisetzungssyndrom: Fieber >39°C, Hypotonie).

  • Immunogene Reaktionen (z. B. Hautausschlag, Dyspnoe, Anaphylaxie).
• Sicherheitsbewertungen: Vitalzeichen (täglich während Behandlung); Labortests (vollständiges Blutbild, Leber-/Nierenfunktion, CRP, Procalcitonin, Zytokine) zu Baseline, Tag 1, 3, 5 und 7 nach Behandlung; und klinische Beobachtungen für UEs.

5.2 Wirksamkeitsendpunkte

• Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Pathogen-Clearance-Rate, definiert als:

  o Negative Urinkultur für den Zielerreger in zwei aufeinanderfolgenden Proben, oder

  o ≥10-fache Reduktion der Bakterienlast (absolute Quantifizierung) oder ≥2-Grad-Reduktion in der Semiquantifizierung (4-Quadranten-Ausstrichmethode), wenn der Erreger persistiert.

  • Bewertungen werden zu Baseline und Tag 1, 3, 5, 7 nach Behandlung durchgeführt.

• Sekundärer Wirksamkeitsendpunkt: Klinische Symptomauflösungsrate, bewertet als:

  o Vollständige Auflösung: Verschwinden von Dysurie, Pollakisurie, Harndrang, Lumbalgie und Fieber; normaler Urinbefund (Leukozyten <5/HPF, Nitrit negativ); negative Urinkultur.

  o Teilweise Auflösung: Verbesserung der Symptome mit leichten verbleibenden Abnormalitäten.

  o Bewertungen werden bei jedem Nachbeobachtungsbesuch (Woche 1, 2, 3, 4 nach Behandlung) durchgeführt.

  6. Sicherheitsüberwachung und ethischer Schutz

• UE/SUE-Management: Alle UEs werden dokumentiert, verfolgt und nach CTCAE-Kriterien eingestuft. SUEs (z. B. Tod, lebensbedrohliche Ereignisse, Hospitalisierung) werden innerhalb von 24 Stunden an die Ethikkommission (IRB) gemeldet.
• Ethische Compliance: Die Studie entspricht der Deklaration von Helsinki und GCP-Richtlinien. Das Protokoll wurde von der medizinischen Ethikkommission des angeschlossenen Nanjing Drum Tower Hospitals der medizinischen Fakultät der Universität Nanjing genehmigt. Teilnehmer können jederzeit ohne Nachteil zurücktreten.

• Daten-Sicherheitsüberwachung: Der Hauptprüfarzt führt regelmäßige Überprüfungen der akkumulierten Sicherheitsdaten durch, um die Risiko-Nutzen-Bilanz zu bewerten und bei Bedarf Studienfortsetzung oder -abbruch zu empfehlen.

  7. Studienzeitplan

• Januar 2026 - Juni 2026: Patienten-Screening, Einschreibung, Behandlung und Nachbeobachtung.
• Juli 2026 - August 2026: Datenanalyse und Fertigstellung des Studienberichts.