Evaluatie van Veiligheid en Werkzaamheid van Faagtherapie voor Geneesmiddelresistente Bacteriële Infecties: Een Exploratief, Prospectief Enkelarmig Onderzoek (Phage Therapy)

Dit is een door de onderzoeker geïnitieerde, prospectieve, exploratieve klinische studie met één arm, uitgevoerd op de afdeling Infectieziekten van het Geaffilieerde Nanjing Drum Tower Ziekenhuis van de Nanjing University Medical School. De studie heeft als doel de veiligheid en werkzaamheid van gepersonaliseerde faagcocktailtherapie bij patiënten met urineweginfecties (UWI) veroorzaakt door resistente bacteriën systematisch te evalueren, om te voorzien in de onvervulde klinische behoefte aan alternatieve behandelingen te midden van de wereldwijde verspreiding van antibioticaresistentie.

1. Studierationale De wereldwijde sterfte gerelateerd aan infecties door resistente bacteriën bereikte 4,95 miljoen in 2019, met 1,27 miljoen sterfgevallen direct toe te schrijven aan deze oorzaak. Projecties geven aan dat dit aantal jaarlijks kan stijgen tot 10 miljoen tegen 2050 zonder effectieve interventies. De ontwikkeling van nieuwe antibiotica loopt ver achter op de opkomst van resistente stammen, aangezien de meeste nieuw goedgekeurde middelen derivaten zijn van bestaande antibiotica met gevestigde resistentiemechanismen. Faagtherapie, die gebruikmaakt van de natuurlijke specificiteit van bacteriofagen om doelbacteriën te lyseren zonder menselijke cellen of de commensale microbiota te schaden, is naar voren gekomen als een veelbelovend alternatief. Klinisch bewijs van meer dan 6.300 wereldwijde gevallen en systematische reviews bevestigt het gunstige veiligheidsprofiel (7,5% incidentie van bijwerkingen versus 14,9% voor conventionele antibiotica) en werkzaamheid (78,8% klinische verbeteringspercentage, 86,7% pathogenklaringpercentage). Deze studie bouwt voort op deze bevindingen om de klinische toepasbaarheid van gepersonaliseerde faagtherapie voor resistente UWI's te valideren.

2. Studieopzet en -omvang

   • Studietype: Prospectieve, exploratieve studie met één arm zonder controlegroep (gerechtvaardigd door ethische overwegingen en het ontbreken van gestandaardiseerde controleprotocollen voor nieuwe faagtherapie).
   • Steekproefomvang: 6 geschikte patiënten (bepaald op basis van eerdere klinische gegevens en institutionele capaciteit).
   • Studieperiode: Elke deelnemer doorloopt een screeningsperiode (≤7 dagen), een behandelperiode (2-3 dagen) en een follow-upperiode (2-4 weken), met een totale observatieduur van maximaal 5 weken.
   • Studielocatie: Afdeling Infectieziekten, het Geaffilieerde Nanjing Drum Tower Ziekenhuis van de Nanjing University Medical School (Nanjing, China).
3. Toelatingscriteria 3.1 Inclusiecriteria

1. Leeftijd 18-65 jaar.
2. Patiënten met urineweginfecties veroorzaakt door resistente bacteriën (gebaseerd op gevoeligheidstestresultaten van ons ziekenhuis of andere tertiaire ziekenhuizen van klasse A).

3. De door de patiënt geïnfecteerde pathogene bacteriën moeten aan één van de volgende voorwaarden voldoen:

   a) Pathogene bacteriën zijn resistent tegen belangrijke antibiotica:

   • Acinetobacter baumannii: carbapenemresistent;

     • Enterobacteriaceae (bijv. Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli): carbapenem- of cefalosporineresistent; ③ Pseudomonas aeruginosa: carbapenemresistent;

       ④ Enterokokken: vancomycineresistent;

       ⑤ Staphylococcus aureus: methicilline- of vancomycineresistent;

       • Stenotrophomonas maltophilia. Verwezen naar de WHO Bacterial Priority Pathogens List, 2024 b) De pathogene bacteriën zijn in vitro gevoelig voor belangrijke antibiotica, maar behandeling met dergelijke antibiotica is niet effectief of vertoont geen significante werkzaamheid (de doelbacteriële infectie van de patiënt blijft 7 dagen of langer bestaan, en de infectie kan niet worden uitgeroeid ondanks antibiotica-toediening gedurende deze periode).

         c) Het gebruik van belangrijke antibiotica waarvoor de pathogene bacteriën gevoelig zijn, is beperkt (bijv. mogelijke orgaantoxiciteit veroorzaakt door de antibiotica, of de patiënt is allergisch voor dergelijke antibiotica).

4. Er kan ten minste één lytische faag worden gescreend die gericht is op de pathogene bacteriën.
5. De patiënt kan de procedures van intravesicale perfusie via urinekatheter, retrograde pyeloperfusie via ureterkatheter, of pyeloperfusie via percutane nefrostomiebuis verdragen, en stemt ermee in om tijdens de behandelperiode een blijvende of intermitterende katheterisatie te ondergaan.
6. De proefpersoon en hun familieleden (of wettelijke voogd) hebben de relevante informatie volledig gelezen en begrepen, en hebben het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekend.

3.2 Exclusiecriteria

1. Bacteriële infectie die beheersbaar is met conventionele antibioticatherapie.
2. Aanwezigheid van niet-gedraineerd abces of obstructie in de urinewegen.
3. Ernstige nierfunctiestoornis (eGFR <30 mL/min/1,73m²).
4. Gelijktijdig orgaanfalen (hart, lever, long, etc.).
5. Ernstige auto-immuunziekten.
6. Geen beschikbare fagen die actief zijn tegen het infecterende pathogeen.
7. Andere omstandigheden die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd.

4. Interventiedetails 4.1 Faagbereiding

• Testproduct: Gepersonaliseerde faagcocktail geleverd door Chuangshiji (Shanghai) Biotechnology Co., Ltd., bestaande uit lytische fagen gericht op het specifieke pathogeen van de deelnemer. De formulering is gezuiverd en verpakt in GMP-conforme faciliteiten, met een specificatie van 5 mL/flesje en een titer ≥10⁷ PFU/mL.
• Faagmatching: Van deelnemers geïsoleerde pathogenen worden naar een samenwerkingslaboratorium gestuurd voor high-throughput faagscreening met behulp van de dubbele laag agarplaatassay of vloeibare dodingscurveassay. De Next Evolution Phage-Typing (NEPT) methode heeft de voorkeur om primaire en secundaire fagen te combineren, om het ontstaan van faagresistente bacteriën te voorkomen.
• Kwaliteitscontrole: Elke batch ondergaat steriliteitstesten (48-uurs kweek op bloedagarplaten zonder bacteriegroei) en titerverificatie met het doelpathogeen van de deelnemer (≥10⁷ PFU/mL, volgens de groepsstandaard T/SHPPA 028-2024).

4.2 Toediening

Behandelroutes worden geselecteerd op basis van de infectielocatie:

• Intravesicale perfusie (voor lagere UWI's): 50 mL faagcocktail (indien nodig verdund met Ringer-oplossing) wordt via urinekatheter geïnfundeerd. De katheter wordt 30 minuten na toediening afgeklemd, vervolgens verwijderd of losgeklemd. Dosering wordt elke 12 uur herhaald voor 4-6 totale doses (2- of 3-daagse kuur).

4.3 Gelijktijdige medicatie Antibiotica kunnen worden toegediend op basis van gevoeligheidstesten en klinisch oordeel. Indien er geen gevoelige antibiotica beschikbaar zijn, wordt de Non-active Antibiotic and Bacteriophage Synergism (NABS) methode gebruikt om antibiotica met synergetische effecten met fagen te identificeren.

5. Uitkomstmaten 5.1 Veiligheidsuitkomsten

• Primaire veiligheids-eindpunten: Incidentie, ernst en causaliteit van bijwerkingen (AEs) en ernstige bijwerkingen (SAEs) tijdens behandeling en follow-up. Belangrijke gemonitorde gebeurtenissen zijn onder meer:

  o Bacteriolyse-gerelateerde reacties (bijv. endotoxinevrijgiftingssyndroom: koorts >39°C, hypotensie).

  • Immunogene reacties (bijv. huiduitslag, dyspnoe, anafylaxie).
• Veiligheidsbeoordelingen: Vitale functies (dagelijks tijdens behandeling); laboratoriumtests (volledig bloedbeeld, lever-/nierfunctie, CRP, procalcitonine, cytokinen) bij baseline, dag 1, 3, 5 en 7 na behandeling; en klinische observaties voor AEs.

5.2 Werkzaamheidsuitkomsten

• Primair werkzaamheidseindpunt: Pathogenklaringpercentage, gedefinieerd als:

  o Negatieve urinekweek voor het doelpathogeen in twee opeenvolgende monsters, of

  o ≥10-voudige vermindering van de bacteriële belasting (absolute kwantificering) of ≥2-graad vermindering in semi-kwantificering (4-kwadrant uitstrijk methode) indien het pathogeen blijft bestaan.

  • Beoordelingen worden uitgevoerd bij baseline en op dagen 1, 3, 5, 7 na behandeling.

• Secundair werkzaamheidseindpunt: Klinische symptoomresolutiepercentage, geëvalueerd als:

  o Volledige resolutie: Verdwijning van dysurie, frequentie, urgentie, lumbago en koorts; normale urine-routine (leukocyten <5/HPF, nitriet negatief); negatieve urinekweek.

  o Gedeeltelijke resolutie: Verbetering van symptomen met milde restafwijkingen.

  o Beoordelingen worden uitgevoerd bij elk follow-up bezoek (weken 1, 2, 3, 4 na behandeling).

  6. Veiligheidsmonitoring en ethische bescherming

• AE/SAE-beheer: Alle AEs worden gedocumenteerd, gevolgd en gegradeerd volgens CTCAE-criteria. SAEs (bijv. overlijden, levensbedreigende gebeurtenissen, ziekenhuisopname) worden binnen 24 uur gemeld aan de Institutional Review Board (IRB).
• Ethische naleving: De studie voldoet aan de Verklaring van Helsinki en GCP-richtlijnen. Het protocol is goedgekeurd door de Medisch-Ethische Commissie van het Geaffilieerde Nanjing Drum Tower Ziekenhuis van de Nanjing University Medical School. Deelnemers kunnen te allen tijde zonder sancties terugtrekken.

• Veiligheidsmonitoring van gegevens: De hoofdonderzoeker voert regelmatige reviews uit van geaccumuleerde veiligheidsgegevens om de risico-batenbalans te beoordelen en indien nodig voortzetting of beëindiging van de studie aan te bevelen.

  7. Studietijdlijn

• Januari 2026 - Juni 2026: Patiëntenscreening, inclusie, behandeling en follow-up.
• Juli 2026 - Augustus 2026: Data-analyse en voltooiing van het studierapport.