Evaluering af sikkerhed og effektivitet af fagterapi for antibiotikaresistente bakterielle infektioner: Et eksplorativt, prospektivt, enarmsstudie (Phage Therapy)

Dette er en af forskerinitieret, prospektiv, enkeltarmet eksploratorisk klinisk undersøgelse, der udføres på Infektionssygdomsafdelingen på Det Tilknyttede Nanjing Drum Tower Hospital ved Nanjing University Medical School. Undersøgelsen har til formål systematisk at evaluere sikkerheden og effektiviteten af personlig fagcocktailterapi hos patienter med urinvejsinfektioner (UVI) forårsaget af resistente bakterier, hvilket adresserer det uopfyldte kliniske behov for alternative behandlinger i lyset af den globale spredning af antibiotikaresistens.

1. Studiets Rationale Den globale dødelighed forbundet med resistente bakterieinfektioner nåede 4,95 millioner i 2019, med 1,27 millioner dødsfald direkte tilskrevet denne årsag. Fremskrivninger indikerer, at dette tal kan stige til 10 millioner årligt inden 2050 uden effektive indgreb. Udviklingen af nye antibiotika ligger langt bag udviklingen af resistente stammer, da de fleste nygodkendte præparater er derivater af eksisterende antibiotika med etablerede resistensmekanismer. Fagterapi, der udnytter bakteriofagers naturlige specificitet til at lyse målrettede bakterier uden at skade humane celler eller den kommensale mikrobiota, har vist sig som et lovende alternativ. Klinisk evidens fra over 6.300 globale tilfælde og systematiske gennemgange bekræfter dens gunstige sikkerhedsprofil (7,5 % bivirkningsrate vs. 14,9 % for konventionelle antibiotika) og effektivitet (78,8 % klinisk forbedringsrate, 86,7 % patogenfjerning). Dette studie bygger på disse fund for at validere den kliniske anvendelighed af personlig fagterapi til resistente UVI.

2. Studiedesign og Omfang

   • Studietype: Prospektiv, enkeltarmet, eksploratorisk studie uden kontrolgruppe (begrundet af etiske overvejelser og manglen på standardiserede kontrolprotokoller til ny fagterapi).
   • Stikprøvestørrelse: 6 kvalificerede patienter (bestemt baseret på tidligere kliniske data og institutionel kapacitet).
   • Studieperiode: Hver deltager gennemgår en screeningsperiode (≤7 dage), en behandlingsperiode (2-3 dage) og en opfølgningsperiode (2-4 uger), med en samlet observationsvarighed på op til 5 uger.
   • Studiested: Infektionssygdomsafdelingen, Det Tilknyttede Nanjing Drum Tower Hospital ved Nanjing University Medical School (Nanjing, Kina).
3. Kvalifikationskriterier 3.1 Inklusionskriterier

1. Alder 18-65 år.
2. Patienter med urinvejsinfektioner forårsaget af resistente bakterier (baseret på resistensundersøgelsesresultater fra vores hospital eller andre A-graderede tertiære hospitaler).

3. Patientens patogene bakterier skal opfylde en af følgende betingelser:

   a) Patogene bakterier er resistente over for nøgleantibiotika:

   • Acinetobacter baumannii: karbapenem-resistent;

     • Enterobacteriaceae (f.eks. Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli): karbapenem- eller cefalosporin-resistent; ② Pseudomonas aeruginosa: karbapenem-resistent;

       ③ Enterokokker: vankomycin-resistent;

       ④ Staphylococcus aureus: meticillin- eller vankomycin-resistent;

       • Stenotrophomonas maltophilia. Refereret til WHO's Bacterial Priority Pathogens List, 2024 b) Patogene bakterier er følsomme over for nøgleantibiotika in vitro, men behandling med sådanne antibiotika er ineffektiv eller viser ubetydelig effekt (patientens målrettede bakterieinfektion vedvarer i 7 dage eller mere, og infektionen kan ikke udryddes trods antibiotikaadministration i denne periode).

         c) Anvendelsen af nøgleantibiotika, som patogene bakterier er følsomme over for, er begrænset (f.eks. potentiel organforgiftning forårsaget af antibiotika, eller patienten er allergisk over for sådanne antibiotika).

4. Mindst en lytisk fag rettet mod de patogene bakterier kan screendes frem.
5. Patienten kan tolerere procedurerne med intravesikal perfusion via urinkateter, retrograd pyeloperfusion via ureterkateter eller pyeloperfusion via perkutan nefrostomirør, og accepterer at modtage indlægning eller intermitterende kateterisering under behandlingsperioden.
6. Forsøgspersonen og deres pårørende (eller lovlige værge) har fuldt ud læst og forstået de relevante oplysninger og underskrevet informeret samtykkeformularen.

3.2 Eksklusionskriterier

1. Bakterieinfektion, der kan kontrolleres med konventionel antibiotikaterapi.
2. Tilstedeværelse af ikke-drænet urinvejsabsces eller obstruktion.
3. Svært nedsat nyrefunktion (eGFR <30 mL/min/1,73m²).
4. Samtidigt organfejl (hjerte, lever, lunger osv.).
5. Svære autoimmune sygdomme.
6. Ingen tilgængelige fager aktive mod den inficerende patogen.
7. Andre tilstande, som undersøgeren vurderer som uegnede.

4. Interventionsdetaljer 4.1 Fagforberedelse

• Testprodukt: Personlig fagcocktail leveret af Chuangshiji (Shanghai) Biotechnology Co., Ltd., bestående af lytiske fager rettet mod deltagerens specifikke patogen. Formuleringen er renset og pakket i GMP-kompatible faciliteter, med en specifikation på 5 mL/flaske og en titer ≥10⁷ PFU/mL.
• Fagmatchning: Patogener isoleret fra deltagere sendes til et samarbejdende laboratorium til højtydende fagscreening ved brug af dobbeltlag agarpladetest eller flydende dræbekurvetest. Next Evolution Phage-Typing (NEPT) metoden foretrækkes for at kombinere primære og sekundære fager for at forhindre udvikling af fagresistente bakterier.
• Kvalitetskontrol: Hver batch gennemgår sterilitetstestning (48-timers kultur på blodagarplader uden bakterievækst) og titerverifikation ved brug af deltagerens målrettede patogen (≥10⁷ PFU/mL, i henhold til gruppestandarden T/SHPPA 028-2024).

4.2 Administration

Behandlingsveje vælges baseret på infektionens placering:

• Intravesikal Perfusion (for nedre UVI): 50 mL fagcocktail (fortyndet med Ringers opløsning om nødvendigt) infunderes via urinkateter. Kateteret klemmes i 30 minutter efter administration, derefter fjernes eller åbnes. Dosering gentages hver 12. time for i alt 4-6 doser (2 eller 3-dages kursus).

4.3 Samtidige Lægemidler Antibiotika kan administreres baseret på resistensundersøgelse og klinisk vurdering. Hvis ingen følsomme antibiotika er tilgængelige, anvendes Non-active Antibiotic and Bacteriophage Synergism (NABS) metoden til at identificere antibiotika med synergistiske effekter med fager.

5. Udfaldsmål 5.1 Sikkerhedsudfald

• Primære Sikkerhedsendepunkter: Forekomst, alvorlighed og kausalitet af bivirkninger (AEs) og alvorlige bivirkninger (SAEs) under behandling og opfølgning. Vigtige overvågede begivenheder inkluderer:

  o Bakteriolyse-relaterede reaktioner (f.eks. endotoxinrelease-syndrom: feber >39°C, hypotension).

  • Immunogene reaktioner (f.eks. udslæt, åndenød, anafylaksi).
• Sikkerhedsvurderinger: Vitale tegn (dagligt under behandling); laboratorieprøver (komplet blodtælling, lever-/nyrefunktion, CRP, procalcitonin, cytokiner) ved baseline, Dag 1, 3, 5 og 7 efter behandling; og kliniske observationer for AEs.

5.2 Effektivitetsudfald

• Primært Effektivitetsendepunkt: Patogenfjerning, defineret som:

  o Negativ urinkultur for målrettet patogen i to på hinanden følgende prøver, eller

  o ≥10-fold reduktion i bakteriel belastning (absolut kvantificering) eller ≥2-graders reduktion i semikvantificering (4-kvadrant strimlingsmetode), hvis patogenet vedvarer.

  • Vurderinger udføres ved baseline og Dag 1, 3, 5, 7 efter behandling.

• Sekundært Effektivitetsendepunkt: Klinisk symptomopløsning, evalueret som:

  o Komplet opløsning: Forsvinden af dysuri, hyppighed, træng, lumbago og feber; normal urinrutine (leukocytter <5/HPF, nitrit negativ); negativ urinkultur.

  o Delvis opløsning: Forbedring i symptomer med milde resterende abnormiteter.

  o Vurderinger udføres ved hvert opfølgningsbesøg (Uge 1, 2, 3, 4 efter behandling).

  6. Sikkerhedsovervågning og Etisk Beskyttelse

• AE/SAE-håndtering: Alle AEs dokumenteres, spores og gradueres i henhold til CTCAE-kriterier. SAEs (f.eks. død, livstruende begivenheder, indlæggelse) rapporteres til Institutional Review Board (IRB) inden for 24 timer.
• Etisk Overholdelse: Studiet overholder Helsinki-erklæringen og GCP-retningslinjer. Protokollen er blevet godkendt af Medicinsk Etisk Komité ved Det Tilknyttede Nanjing Drum Tower Hospital ved Nanjing University Medical School. Deltagere kan til enhver tid trække sig tilbage uden sanktion.

• Datasikkerhedsovervågning: Hovedforskeren udfører regelmæssige gennemgange af akkumulerede sikkerhedsdata for at vurdere risiko-fordel-balancen og anbefale studiefortsættelse eller afslutning om nødvendigt.

  7. Studietidslinje

• Januar 2026 - Juni 2026: Patientscreening, indrullering, behandling og opfølgning.
• Juli 2026 - August 2026: Dataanalyse og færdiggørelse af studierapport.