Utvärdering av säkerhet och effektivitet av fagterapi för läkemedelsresistenta bakteriella infektioner: En explorativ, prospektiv enarmsstudie (Phage Therapy)

Detta är en av forskare initierad, prospektiv, explorativ klinisk studie med en arm som genomförs på Infektionssjukdomar, The Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School. Studien syftar till att systematiskt utvärdera säkerheten och effekten av personlig fagcocktailterapi hos patienter med urinvägsinfektioner (UTI) orsakade av läkemedelsresistenta bakterier, vilket adresserar det otillfredsställda kliniska behovet av alternativa behandlingar i takt med den globala spridningen av antibiotikaresistens.

1. Studiens Rationale Global mortalitet kopplad till läkemedelsresistenta bakteriella infektioner nådde 4,95 miljoner 2019, med 1,27 miljoner dödsfall direkt tillskrivna denna orsak. Prognoser indikerar att detta antal kan öka till 10 miljoner årligen till 2050 utan effektiva åtgärder. Utvecklingen av nya antibiotiker ligger långt efter uppkomsten av läkemedelsresistenta stammar, eftersom de flesta nyligen godkända medel är derivat av befintliga antibiotika med etablerade resistensmekanismer. Fagterapi, som utnyttjar bakteriofagers naturliga specificitet för att lysera mål bakterier utan att skada humana celler eller den kommensala mikrobiotan, har framträtt som ett lovande alternativ. Kliniska bevis från över 6 300 globala fall och systematiska översikter bekräftar dess gynnsamma säkerhetsprofil (7,5 % biverkningsfrekvens jämfört med 14,9 % för konventionella antibiotika) och effekt (78,8 % klinisk förbättringsfrekvens, 86,7 % patogeneradningsfrekvens). Denna studie bygger på dessa fynd för att validera den kliniska tillämpbarheten av personlig fagterapi för läkemedelsresistenta UTI.

2. Studiedesign och Omfattning

   • Studietyp: Prospektiv, explorativ studie med en arm utan kontrollgrupp (motiverat av etiska överväganden och bristen på standardiserade kontrollprotokoll för ny fagterapi).
   • Urvalsstorlek: 6 kvalificerade patienter (bestämd baserat på tidigare kliniska data och institutionell kapacitet).
   • Studieperiod: Varje deltagare genomgår en screeningsperiod (≤7 dagar), en behandlingsperiod (2–3 dagar) och en uppföljningsperiod (2–4 veckor), med en total observationslängd på upp till 5 veckor.
   • Studieplats: Infektionssjukdomar, The Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School (Nanjing, Kina).
3. Urvalskriterier 3.1 Inklusionskriterier

1. Ålder 18–65 år.
2. Patienter med urinvägsinfektioner orsakade av läkemedelsresistenta bakterier (baserat på läkemedelskänslighetstestresultat från vårt sjukhus eller andra klass A tertiärsjukhus).

3. De patogena bakterierna som patienten är infekterad med måste uppfylla ett av följande villkor:

   a) Patogena bakterierna är resistenta mot nyckelantibiotika:

   • Acinetobacter baumannii: karbapenemresistent;

     • Enterobacteriaceae (t.ex. Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli): karbapenem- eller cefalosporinresistent; ② Pseudomonas aeruginosa: karbapenemresistent;

       ③ Enterokocker: vankomycinresistent;

       ④ Staphylococcus aureus: meticillin- eller vankomycinresistent;

       • Stenotrophomonas maltophilia. Refererat till WHO:s lista över prioriterade bakteriepatogener, 2024 b) De patogena bakterierna är känsliga för nyckelantibiotika in vitro, men behandling med sådana antibiotika är ineffektiv eller visar obetydlig effekt (patientens mål bakteriell infektion kvarstår i 7 dagar eller mer, och infektionen kan inte utrotas trots antibiotikagivning under denna period).

         c) Användningen av nyckelantibiotika som de patogena bakterierna är känsliga för är begränsad (t.ex. potentiell organotoxicitet orsakad av antibiotika, eller patienten är allergisk mot sådana antibiotika).

4. Minst en lytisk fag som riktar sig mot de patogena bakterierna kan identifieras.
5. Patienten kan tolerera procedurerna för intravesikal perfusion via urinkateter, retrograd pyeloperfusion via ureterkateter eller pyeloperfusion via perkutan nefrostomirör, och samtycker till att få kvarvarande eller intermittent kateterisering under behandlingsperioden.
6. Deltagaren och deras familjemedlemmar (eller laglig vårdnadshavare) har fullständigt läst och förstått relevant information och undertecknat informerat samtycke.

3.2 Exklusionskriterier

1. Bakteriell infektion kontrollerbar med konventionell antibiotikaterapi.
2. Närvaro av odränerad urinvägsabscess eller obstruktion.
3. Svår njurfunktionsnedsättning (eGFR <30 mL/min/1,73 m²).
4. Samtidig organpåverkan (hjärta, lever, lunga etc.).
5. Svåra autoimmuna sjukdomar.
6. Inga tillgängliga fager aktiva mot den infekterande patogenen.
7. Andra tillstånd som bedöms olämpliga av forskaren.

4. Interventionsdetaljer 4.1 Fagförberedelse

• Testprodukt: Personlig fagcocktail tillhandahållen av Chuangshiji (Shanghai) Biotechnology Co., Ltd., bestående av lytiska fager som riktar sig mot deltagarens specifika patogen. Formuleringen är renad och paketerad i GMP-kompatibla faciliteter, med specifikationen 5 mL/flaska och en titer ≥10⁷ PFU/mL.
• Fagmatchning: Patogener isolerade från deltagare skickas till ett samarbetslaboratorium för höggenomströmningsfagscreening med dubbellageragarplattmetod eller flytande dödningskurmätning. Next Evolution Phage-Typing (NEPT)-metoden föredras för att kombinera primära och sekundära fager, vilket förhindrar uppkomsten av fagresistenta bakterier.
• Kvalitetskontroll: Varje sats genomgår sterilisationstestning (48-timmarsodling på blodagarplattor utan bakteriell tillväxt) och titerverifiering med deltagarens målpatogen (≥10⁷ PFU/mL, enligt gruppstandarden T/SHPPA 028-2024).

4.2 Administrering

Behandlingsvägar väljs baserat på infektionsplats:

• Intravesikal Perfusion (för nedre UTI): 50 mL fagcocktail (utspädd med Ringers lösning om nödvändigt) infunderas via urinkateter. Katetern kläms av i 30 minuter efter administrering, sedan tas den bort eller släpps på. Dosering upprepas var 12:e timme för totalt 4–6 doser (2- eller 3-dagars kurs).

4.3 Samtidiga Läkemedel Antibiotika kan administreras baserat på känslighetstestning och klinisk bedömning. Om inga känsliga antibiotika finns tillgängliga används Non-active Antibiotic and Bacteriophage Synergism (NABS)-metoden för att identifiera antibiotika med synergistiska effekter med fager.

5. Utfallsmått 5.1 Säkerhetsutfall

• Primära Säkerhetsändpunkter: Förekomst, svårighetsgrad och orsakssamband av biverkningar (AEs) och allvarliga biverkningar (SAEs) under behandling och uppföljning. Nyckelövervakade händelser inkluderar:

  o Bakteriolysrelaterade reaktioner (t.ex. endotoxinfrisättningssyndrom: feber >39°C, hypotoni).

  • Immunogena reaktioner (t.ex. utslag, andnöd, anafylaxi).
• Säkerhetsbedömningar: Vitalparametrar (dagligen under behandling); laboratorietester (fullständigt blodstatus, lever-/njurfunktion, CRP, prokalcitonin, cytokiner) vid baslinje, dag 1, 3, 5 och 7 efter behandling; och kliniska observationer för AEs.

5.2 Effektutfall

• Primär Effektändpunkt: Patogeneradningsfrekvens, definierad som:

  o Negativ urinkultur för målpatogenen i två på varandra följande prover, eller

  o ≥10-faldig minskning i bakteriell belastning (absolut kvantifiering) eller ≥2-gradig minskning i semikvantifiering (4-kvadrantsträckningsmetod) om patogenen kvarstår.

  • Bedömningar genomförs vid baslinje och dag 1, 3, 5, 7 efter behandling.

• Sekundär Effektändpunkt: Klinisk symtomupplösningsfrekvens, utvärderad som:

  o Fullständig upplösning: Försvinnande av dysuri, frekvens, trängningar, lumbago och feber; normal urinrutin (leukocyter <5/HPF, nitrit negativ); negativ urinkultur.

  o Partiell upplösning: Förbättring av symtom med milda kvarvarande abnormaliteter.

  o Bedömningar utförs vid varje uppföljningsbesök (vecka 1, 2, 3, 4 efter behandling).

  6. Säkerhetsövervakning och Etiskt Skydd

• AE/SAE-hantering: Alla AEs dokumenteras, spåras och graderas enligt CTCAE-kriterier. SAEs (t.ex. död, livshotande händelser, sjukhusvistelse) rapporteras till Institutional Review Board (IRB) inom 24 timmar.
• Etisk Efterlevnad: Studien följer Helsingforsdeklarationen och GCP-riktlinjer. Protokollet har godkänts av Medical Ethics Committee of The Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School. Deltagare kan dra sig ur när som helst utan påföljd.

• Data Safety Monitoring: Huvudforskaren genomför regelbundna granskningar av ackumulerade säkerhetsdata för att bedöma risk-nytta-balansen och rekommendera studie fortsättning eller avslutning om nödvändigt.

  7. Studietidslinje

• Januari 2026 – Juni 2026: Patientscreening, rekrytering, behandling och uppföljning.
• Juli 2026 – Augusti 2026: Dataanalys och studierapport slutförande.