Chimiothérapie et radiothérapie adaptées à la réponse de l'ADN tumoral circulant HPV +/- traitement par Retifanlimab dans le cancer anal à un stade avancé (CHART-AC)

Critères d'inclusion :

• Les participants doivent présenter un carcinome épidermoïde du canal anal ou de la marge anale de stade T1-4N+M0 ou T3-T4N0M0 prouvé histologiquement. Cela peut inclure des tumeurs d'histologie non kératinisante telles que l'histologie basaloïde, transitionnelle ou cloaçogénique. Les considérations spéciales incluent ce qui suit :

  • Les participants ayant subi une excision de la tumeur primitive mais avec une maladie ganglionnaire positive ou une maladie résiduelle au niveau primitif si T3-T4N0 seront éligibles.
• Âge ≥ 18 ans
• État général ECOG 0-2
• Clairance de la créatinine > 30 ml/min selon l'équation de Cockcroft-Gault.

• Les participants infectés par le VIH sont éligibles s'ils remplissent les critères d'éligibilité suivants :

  • Un nombre de lymphocytes T CD4 ≥ 200/mm³ et une charge virale < 200 copies/mm³
  • Aucun antécédent de complications liées au SIDA au cours de l'année écoulée, autre qu'un antécédent de faible nombre de lymphocytes T CD4+ (> 200/mm³) avant l'initiation d'un traitement antirétroviral combiné.
  • Le participant doit être en bonne santé sur la base de la maladie VIH avec une forte probabilité d'espérance de vie quasi normale si ce n'était pas le cancer anal.
  • Le participant DOIT recevoir des soins et un traitement appropriés pour l'infection par le VIH, y compris des médicaments antirétroviraux lorsque cela est cliniquement indiqué, et doit être sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge du VIH. Les participants seront éligibles quel que soit le médicament antirétroviral, à condition que le régime soit stable depuis au moins 4 semaines.
  • Les participants doivent être négatifs au test PPD. Alternativement, le test QuantiFERON-TB peut être utilisé. Un individu est considéré positif pour une infection à M. tuberculosis si la réponse IFN-γ aux antigènes de la TB est supérieure au seuil du test (après soustraction de la réponse IFN-γ de fond dans le contrôle négatif). Le résultat doit être obtenu dans les 20 semaines précédant l'inclusion. Les participants positifs au PPD (ou positifs au test Quantiferon) sont autorisés si la prophylaxie a été terminée avant l'inclusion.
• La taille de la tumeur doit être documentée sur la base d'un examen physique incluant un toucher rectal digital et/ou une anoscopie/proctoscopie dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
• Les études d'imagerie de stadification doivent inclure une TEP ET soit un scanner avec contraste de l'abdomen/bassin soit une IRM avec contraste du bassin. Il est préférable que les participants reçoivent un contraste. Pour les participants allergiques qui ne peuvent pas recevoir de prémédication, ou pour toute autre raison ne permettant pas de recevoir un contraste IV, il est recommandé qu'ils subissent une IRM du bassin.
• Le participant ne doit pas avoir d'antécédent de chimiothérapie antérieure pour un cancer anal.
• Le participant ne doit pas avoir subi de chirurgie potentiellement curative antérieure (c'est-à-dire une résection abdomino-périnéale) pour un carcinome de l'anus. Cependant, les participants ayant subi une excision locale ou une biopsie excisionnelle sont éligibles à condition qu'il y ait eu une atteinte tumorale du canal anal et/ou de la marge anale avant la résection, si les marges étaient positives, et/ou si le stade est T2N0 basé sur la taille de la tumeur avant la procédure. Cela signifie que les participants atteints d'un carcinome épidermoïde de la marge anale T1N0M0 ayant subi une excision chirurgicale avec des marges négatives et sans atteinte de la marge anale et/ou du canal anal ne sont pas éligibles.
• Le participant ne doit pas recevoir d'autre traitement anticancéreux standard ou agent expérimental.
• Le participant ne doit pas présenter de maladie intercurrente incluant, mais sans s'y limiter, une infection active ou persistante ou des situations psychiatriques/sociales qui, selon l'appréciation de l'investigateur, limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Le participant ne doit pas avoir présenté de maladie cardiovasculaire significative dans les 6 mois précédant l'inclusion qui n'a pas été traitée/contrôlée selon l'avis des investigateurs traitants, incluant un infarctus du myocarde, une angine instable, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une maladie coronarienne symptomatique, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou une arythmie cardiaque non contrôlée.
• Le participant ne doit pas avoir d'antécédent d'un autre cancer à moins qu'il ne soit considéré par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive.

• Les participants sous anticoagulation par warfarine dans les 2 semaines précédant l'inclusion doivent utiliser un anticoagulant alternatif s'il est prévu de recevoir de la capécitabine, sinon, ils doivent recevoir du 5-FU en perfusion.

  • NOTE : L'héparine de bas poids moléculaire est autorisée à condition que le TP/INR du participant soit < 1,5. Les participants qui recevront de la capécitabine et sont sous Dilantin pour un trouble épileptique doivent faire vérifier leurs taux de Dilantin chaque semaine.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse comme défini ci-dessous :

  • Hémoglobine ≥ 10,0 g/dl
  • Numération plaquettaire ≥ 100 000/mcL
  • Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • La bilirubine totale doit être < 1,5 fois la LSN institutionnelle OU la bilirubine conjuguée ≤ LSN institutionnelle si la bilirubine totale > 1,5 fois la LSN. Notez que la bilirubine conjuguée ne doit être testée que si la bilirubine totale > 1,5 fois la LSN. Les participants avec un antécédent connu de maladie de Gilbert sont éligibles sans considération de la bilirubine et des tests de fonction hépatique à la discrétion du médecin traitant.
  • AST/ALT doit être ≤ 2,5 fois la LSN institutionnelle (les participants avec un antécédent connu de maladie de Gilbert sont éligibles sans considération de la bilirubine et des tests de fonction hépatique à la discrétion du médecin traitant).
  • Albumine ≥ 3,0 g/dL
• Les femmes ne doivent pas être enceintes ou allaiter car le traitement de l'étude peut nuire à un fœtus à naître ou à un enfant allaité. Une femme en âge de procréer est définie comme toute femme, quelle que soit son orientation sexuelle, ou qu'elle ait subi une ligature des trompes, qui remplit les critères suivants : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 3) n'est pas naturellement ménopausée (l'aménorrhée suite à un traitement contre le cancer n'exclut pas la capacité de procréer) depuis au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire a eu des règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents). Les femmes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une ou des méthodes de contraception acceptées et efficaces ou de s'abstenir de rapports sexuels pendant toute la durée de leur participation à l'étude et pendant au moins six mois après la fin du traitement.
• Les participants doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Les participants doivent avoir un test de déficit en DPYD selon les normes institutionnelles et ne doivent pas être homozygotes pour un déficit en DPYD.

Critères d'exclusion :

• Toute radiothérapie pelvienne antérieure ou radiothérapie précédente qui entraînerait un chevauchement des champs d'irradiation.
• Antécédent de réactions allergiques à des composés similaires à la capécitabine,
• Les participants avec un cancer antérieur ou concomitant dont l'histoire naturelle ou le traitement pourrait interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental selon l'avis de l'investigateur.
• Les participants atteints de maladie inflammatoire de l'intestin, de sclérodermie, ou connus comme homozygotes pour un déficit en DPYD.
• Les participants avec une fistule entre la tumeur et l'organe envahi
• Le participant ne doit pas avoir de maladie auto-immune active ou de maladie inflammatoire de l'intestin ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années
• Aucun traitement antérieur avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (anticorps monoclonal anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4)
• Aucun participant avec immunodéficience ou recevant une thérapie systémique par stéroïdes équivalente à > 10 mg de prednisone par jour ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude. Les corticostéroïdes topiques ou les corticostéroïdes inhalés occasionnels sont autorisés.
• Aucun vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l'essai et pendant la participation à l'essai. Les exemples de vaccins vivants incluent, sans s'y limiter : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, BCG et vaccin typhoïdique (oral). Les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Les participants ne doivent pas avoir de maladie pulmonaire interstitielle connue qui est symptomatique ou pourrait interférer avec la détection ou la gestion d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament
• Les participants ne doivent pas avoir d'antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au retifanlimab.
• Les participants sont exclus s'ils sont connus comme homozygotes pour la dihydropyrimidine déshydrogénase