Quimiorradioterapia Adaptada à Resposta do HPV ctDNA +/- Tratamento com Retifanlimab no Cancro Anal em Estadio Avançado (CHART-AC)

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem ter carcinoma de células escamosas do canal anal ou da margem anal com comprovação histológica nos estágios T1-4N+M0 ou T3-T4N0M0. Isto pode incluir tumores com histologia não queratinizante, como histologia basaloide, de células transicionais ou cloacogénica. Considerações especiais incluem o seguinte:

  • Participantes com excisão do tumor primário mas com doença nodal positiva ou doença residual no primário se T3-T4N0 serão elegíveis.
• Idade ≥18 anos
• Estado de desempenho ECOG 0-2
• Clearance de creatinina >30 ml/min pela Equação de Cockcroft-Gault.

• Participantes infetados com VIH são elegíveis se cumprirem os seguintes critérios de elegibilidade:

  • Contagem de células T CD4 >= 200/mm3 e carga viral < 200 cópias/mm3
  • Sem histórico de complicações relacionadas com a SIDA no último ano, exceto histórico de baixa contagem de células T CD4+ (>200/mm3) antes do início da terapia antirretroviral combinada.
  • O participante deve ser saudável com base na doença por VIH, com alta probabilidade de ter uma esperança de vida quase normal se não fosse pelo cancro anal.
  • O participante DEVE receber cuidados e tratamento adequados para a infeção por VIH, incluindo medicamentos antirretrovirais quando clinicamente indicado, e deve estar sob os cuidados de um médico experiente na gestão do VIH. Os participantes serão elegíveis independentemente da medicação antirretroviral, desde que o regime tenha sido estável durante pelo menos 4 semanas.
  • Os participantes devem ser PPD negativos. Alternativamente, pode ser utilizado o ensaio QuantiFERON-TB. Um indivíduo é considerado positivo para infeção por M. tuberculosis se a resposta de IFN-γ aos antigénios da TB estiver acima do limite do teste (após subtrair a resposta de IFN-γ de fundo no controlo negativo). O resultado deve ser obtido dentro de 20 semanas antes da inscrição. Participantes PPD positivos (ou com ensaio Quantiferon positivo) são permitidos se a profilaxia tiver sido concluída antes da inscrição.
• O tamanho do tumor deve ser documentado com base no exame físico, incluindo exame retal digital e/ou anoscopia/proctoscopia, dentro de 4 semanas antes da inscrição.
• Os estudos de imagem para estadiamento devem incluir uma TEP E uma TC com contraste do abdómen/pélvis ou uma RM com contraste da pélvis. É preferível que os participantes recebam contraste. Para participantes com alergia que não possam receber pré-medicação, ou qualquer outra razão pela qual não possam receber contraste IV, recomenda-se que realizem uma RM da pélvis.
• O participante não deve ter histórico de quimioterapia prévia para cancro anal.
• O participante não deve ter tido cirurgia potencialmente curativa prévia (ou seja, ressecção abdominal-perineal) para carcinoma do ânus. No entanto, participantes que tenham sido submetidos a excisão local ou biópsia excisional são elegíveis, desde que houvesse envolvimento tumoral do canal anal e/ou da margem anal antes da ressecção, se as margens fossem positivas, e/ou se o estádio for T2N0 com base no tamanho do tumor antes do procedimento. Isto significa que participantes com carcinoma de células escamosas da margem anal T1N0M0 que tenham sido submetidos a excisão cirúrgica com margens negativas e sem envolvimento da margem anal e/ou canal anal não são elegíveis.
• O participante não deve estar a receber qualquer outra terapia anticancro padrão ou agente experimental.
• O participante não deve ter doença intercorrente, incluindo, mas não se limitando a, infeção ativa ou em curso ou situações psiquiátricas/sociais que, na opinião do investigador, limitem a adesão aos requisitos do estudo.
• O participante não deve ter tido doença cardiovascular significativa dentro de 6 meses antes da inscrição que não tenha sido tratada/controlada na opinião dos investigadores tratantes, incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, doença arterial coronária sintomática, insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou arritmia cardíaca não controlada.
• O participante não deve ter histórico de uma neoplasia maligna diferente, a menos que seja considerado pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência.

• Participantes que estejam a fazer anticoagulação com varfarina dentro de 2 semanas antes da inscrição devem usar um anticoagulante alternativo se planearem receber Capecitabina; caso contrário, devem receber 5-FU em infusão.

  • NOTA: A heparina de baixo peso molecular é permitida desde que o TP/INR do participante seja < 1,5. Participantes que receberão capecitabina e estejam a tomar Dilantin para um distúrbio convulsivo devem ter os níveis de Dilantin verificados semanalmente.

• Os participantes devem ter função orgânica e da medula óssea normais, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • A bilirrubina total deve ser <1,5 X o limite superior normal (LSN) institucional OU bilirrubina conjugada <= LSN institucional se a bilirrubina total > 1,5 X LSN. Note que a bilirrubina conjugada só precisa de ser testada se a bilirrubina total >1,5 X LSN. Participantes com histórico conhecido de doença de Gilbert são elegíveis sem consideração para a bilirrubina e testes de função hepática, a critério do médico tratante.
  • AST/ALT deve ser <= 2,5 X LSN institucional (participantes com histórico conhecido de doença de Gilbert são elegíveis sem consideração para a bilirrubina e testes de função hepática, a critério do médico tratante).
  • Albumina >= 3,0 g/dL
• As mulheres não devem estar grávidas ou a amamentar porque o tratamento do estudo pode causar danos a um feto ou criança a amamentar. Uma mulher em idade fértil é definida como qualquer mulher, independentemente da orientação sexual, ou se foi submetida a uma laqueação tubária, que cumpra os seguintes critérios: 1) já teve menarca em algum momento, 2) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 3) não está naturalmente na pós-menopausa (amenorreia após terapia para o cancro não exclui a capacidade de engravidar) há pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores). Mulheres em idade fértil e homens sexualmente ativos devem concordar em usar método(s) de contraceção aceites e eficazes ou abster-se de relações sexuais durante a sua participação no estudo e durante pelo menos seis meses após a conclusão do tratamento.
• Os participantes devem ter a capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os participantes devem ter teste de deficiência de DPYD de acordo com os padrões institucionais e não devem ser homozigóticos para deficiência de DPYD.

Critérios de Exclusão:

• Qualquer radioterapia pélvica prévia ou radiação anterior que resulte em campos de radiação sobrepostos.
• Histórico de reações alérgicas a compostos semelhantes à capecitabina,
• Participantes com uma neoplasia maligna prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional na opinião do investigador.
• Participantes com doença inflamatória intestinal, esclerodermia ou homozigose conhecida para deficiência de DPYD.
• Participantes com uma fístula entre o tumor e o órgão invadido
• O participante não deve ter doença autoimune ativa ou doença inflamatória intestinal que tenha requerido tratamento sistémico nos últimos 2 anos
• Sem tratamento prévio com um inibidor de checkpoint imunológico (anticorpo monoclonal anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4)
• Sem participantes com imunodeficiência ou a receber terapia com esteroides sistémicos equivalente a > 10 mg de prednisona por dia ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo. Corticosteroides tópicos ou corticosteroides inalados ocasionais são permitidos.
• Sem vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do ensaio e durante a participação no ensaio. Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não se limitam a: sarampo, papeira, rubéola, varicela, febre amarela, raiva, BCG e vacina contra a febre tifoide (oral). Vacinas sazonais contra a gripe para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, vacinas contra a gripe intranasais (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Os participantes não devem ter doença pulmonar intersticial conhecida que seja sintomática ou possa interferir com a deteção ou gestão de toxicidade pulmonar suspeita relacionada com o fármaco
• Os participantes não devem ter histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao retifanlimabe.
• Os participantes são excluídos se forem conhecidos como homozigóticos para Dihidropirimidin Desidrogenase