Chemioradioterapia adattata alla risposta dell'HPV ctDNA +/- Trattamento con Retifanlimab nel Carcinoma Anale in Stadio Avanzato (CHART-AC)

Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono avere un carcinoma a cellule squamose del canale anale o del margine anale istologicamente provato in stadio T1-4N+M0 o T3-T4N0M0. Ciò può includere tumori di istologia non cheratinizzante come istologia basaloide, a cellule transizionali o cloacogenica. Considerazioni speciali includono quanto segue:

  • I partecipanti con escissione del tumore primario ma con malattia linfonodale positiva o malattia residua a livello del primitivo se T3-T4N0 saranno eleggibili.
• Età ≥18 anni
• Stato di performance ECOG 0-2
• Clearance della creatinina >30 ml/min secondo l'equazione di Cockcroft-Gault.

• I partecipanti infetti da HIV sono eleggibili se soddisfano i seguenti criteri di eleggibilità:

  • Una conta di linfociti T CD4 >= 200/mm3 e una carica virale < 200 copie/mm3
  • Nessuna storia di complicanze correlate all'AIDS nell'ultimo anno, tranne una storia di bassa conta di linfociti T CD4+ (>200/mm3) prima dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata.
  • Il partecipante deve essere sano sulla base della malattia da HIV, con alta probabilità di una durata di vita quasi normale se non fosse per il cancro anale.
  • Il partecipante DEVE ricevere cure e trattamento appropriati per l'infezione da HIV, compresi i farmaci antiretrovirali quando clinicamente indicati, e deve essere sotto la cura di un medico esperto nella gestione dell'HIV. I partecipanti saranno eleggibili indipendentemente dai farmaci antiretrovirali, purché il regime sia stato stabile per almeno 4 settimane.
  • I partecipanti devono essere PPD negativi. In alternativa, può essere utilizzato il test QuantiFERON-TB. Un individuo è considerato positivo per infezione da M. tuberculosis se la risposta dell'IFN-γ agli antigeni della TB è superiore al cut-off del test (dopo aver sottratto la risposta di fondo dell'IFN-γ nel controllo negativo). Il risultato deve essere ottenuto entro 20 settimane prima dell'arruolamento. I partecipanti PPD positivi (o con test Quantiferon positivo) sono ammessi se la profilassi è stata completata prima dell'arruolamento.
• Le dimensioni del tumore devono essere documentate sulla base di un esame fisico che includa l'esplorazione rettale digitale e/o anoscopia/proctoscopia entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Gli studi di imaging per la stadiazione devono includere una PET E una TC con contrasto dell'addome/bacino o una RM con contrasto del bacino. Si preferisce che i partecipanti ricevano il contrasto. Per i partecipanti con allergia che non possono ricevere pre-medicazione, o per qualsiasi altro motivo non possono ricevere contrasto EV, si raccomanda che si sottopongano a una RM del bacino.
• Il partecipante non deve avere una storia di chemioterapia precedente per cancro anale.
• Il partecipante non deve aver subito un intervento chirurgico potenzialmente curativo precedente (cioè resezione addomino-perineale) per carcinoma dell'ano. Tuttavia, i partecipanti che si sottopongono a escissione locale o biopsia escissionale sono eleggibili purché ci fosse coinvolgimento tumorale del canale anale e/o del margine anale prima della resezione, se i margini erano positivi, e/o se lo stadio è T2N0 in base alle dimensioni del tumore prima della procedura. Ciò significa che i partecipanti con carcinoma a cellule squamose del margine anale T1N0M0 che hanno subito escissione chirurgica con margini negativi e nessun coinvolgimento del margine anale e/o del canale anale non sono eleggibili.
• Il partecipante non deve ricevere alcun'altra terapia antitumorale standard o agente sperimentale.
• Il partecipante non deve avere malattie intercorrenti, incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive o situazioni psichiatriche/sociali che, a giudizio dello sperimentatore, limiterebbero l'aderenza ai requisiti dello studio.
• Il partecipante non deve aver avuto una malattia cardiovascolare significativa entro 6 mesi prima dell'arruolamento che non sia stata trattata/controllata secondo l'opinione degli sperimentatori curanti, inclusi infarto miocardico, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, malattia coronarica sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o aritmia cardiaca non controllata.
• Il partecipante non deve avere una storia di un'altra neoplasia maligna a meno che non sia considerato dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva.

• I partecipanti che assumono anticoagulanti con warfarin entro 2 settimane prima dell'arruolamento devono utilizzare un anticoagulante alternativo se pianificano di ricevere Capecitabina, altrimenti devono ricevere 5-FU infusionale.

  • NOTA: L'eparina a basso peso molecolare è consentita purché il PT/INR del partecipante sia < 1,5. I partecipanti che riceveranno capecitabina e assumono Dilantin per un disturbo convulsivo devono far controllare i livelli di Dilantin settimanalmente.

• I partecipanti devono avere una normale funzione d'organo e midollare come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 10,0 g/dl
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mcL
  • Conta dei neutrofili assoluta ≥ 1.500/mcL
  • La bilirubina totale deve essere <1,5 X ULN istituzionale O bilirubina coniugata <= ULN istituzionale se la bilirubina totale > 1,5 X ULN. Si noti che la bilirubina coniugata deve essere testata solo se la bilirubina totale >1,5 X ULN. I partecipanti con una storia nota di malattia di Gilbert sono eleggibili indipendentemente dalla bilirubina e dagli esami della funzionalità epatica a discrezione del medico curante.
  • AST/ALT deve essere <= 2,5 X ULN istituzionale (i partecipanti con una storia nota di malattia di Gilbert sono eleggibili indipendentemente dalla bilirubina e dagli esami della funzionalità epatica a discrezione del medico curante).
  • Albumina >= 3,0 g/dL
• Le donne non devono essere incinte o allattare perché il trattamento dello studio potrebbe causare danni a un feto non nato o a un bambino allattato al seno. Una donna in età fertile è definita come qualsiasi donna, indipendentemente dall'orientamento sessuale, o dal fatto che abbia subito una legatura delle tube, che soddisfa i seguenti criteri: 1) ha avuto il menarca ad un certo punto, 2) non ha subito un'isterectomia o un'ovariectomia bilaterale; o 3) non è stata naturalmente in post-menopausa (l'amenorrea dopo la terapia antitumorale non esclude la potenzialità riproduttiva) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 24 mesi consecutivi precedenti). Le donne in età fertile e i maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione accettati ed efficaci o di astenersi dai rapporti sessuali per la durata della loro partecipazione allo studio e per almeno sei mesi dopo il completamento del trattamento.
• I partecipanti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• I partecipanti devono essere testati per la carenza di DPYD secondo gli standard istituzionali e non devono essere omozigoti per la carenza di DPYD.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi radioterapia pelvica precedente o radioterapia precedente che comporterebbe campi di radiazione sovrapposti.
• Storia di reazioni allergiche a composti simili alla capecitabina,
• Partecipanti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale secondo l'opinione dello sperimentatore.
• Partecipanti con malattia infiammatoria intestinale, sclerodermia o omozigosi nota per carenza di DPYD.
• Partecipanti con una fistola tra il tumore e l'organo invaso
• Il partecipante non deve avere una malattia autoimmune attiva o una malattia infiammatoria intestinale che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni
• Nessun trattamento precedente con un inibitore del checkpoint immunitario (anticorpo monoclonale anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4)
• Nessun partecipante con immunodeficienza o che riceve terapia steroidea sistemica equivalente a > 10 mg di prednisone al giorno o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio. Sono consentiti corticosteroidi topici o corticosteroidi inalatori occasionali.
• Nessun vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale e durante la partecipazione alla sperimentazione. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, BCG e vaccino tifoideo (orale). I vaccini antinfluenzali stagionali iniettabili sono generalmente vaccini a virus uccisi e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• I partecipanti non devono avere una nota malattia polmonare interstiziale che sia sintomatica o possa interferire con il rilevamento o la gestione di una sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco
• I partecipanti non devono avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al retifanlimab.
• I partecipanti sono esclusi se noti essere omozigoti per la diidropirimidina deidrogenasi