HPV ctDNA Respons-Geadapteerde Chemoradiatie +/- Retifanlimab-behandeling bij Gevorderd-Stadium Anuskanker (CHART-AC)

Insluitingscriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bewezen stadium T1-4N+M0 of T3-T4N0M0 anuskanaal of anusrand plaveiselcelcarcinoom hebben. Dit kan tumoren omvatten van niet-keratiniserende histologie zoals basaloid, overgangscel of cloacogene histologie. Speciale overwegingen zijn onder andere:

  • Deelnemers met excisie van de primaire tumor maar met lymfeklierpositieve ziekte of restziekte op de primaire locatie als T3-T4N0 komen in aanmerking.
• Leeftijd ≥18 jaar
• ECOG-prestatiestatus 0-2
• Creatinineklaring >30 ml/min volgens Cockcroft-Gault-vergelijking.

• HIV-geïnfecteerde deelnemers komen in aanmerking als ze voldoen aan de volgende insluitingscriteria:

  • Een CD4 T-celaantal ≥ 200/mm³ en een virale lading < 200 kopieën/mm³
  • Geen geschiedenis van AIDS-gerelateerde complicaties in het afgelopen jaar, behalve een geschiedenis van laag CD4+ T-celaantal (>200/mm³) vóór start van combinatie antiretrovirale therapie.
  • Deelnemer moet gezond zijn op basis van HIV-ziekte met een hoge kans op een bijna normale levensduur als het niet om de anuskanker ging.
  • Deelnemer MOET passende zorg en behandeling voor HIV-infectie ontvangen, inclusief antiretrovirale medicatie wanneer klinisch geïndiceerd, en moet onder behandeling zijn van een arts met ervaring in HIV-beheer. Deelnemers komen in aanmerking ongeacht antiretrovirale medicatie, mits het regime minimaal 4 weken stabiel is geweest.
  • Deelnemers moeten PPD-negatief zijn. Alternatief kan de QuantiFERON-TB-test worden gebruikt. Een persoon wordt als positief beschouwd voor M. tuberculosis-infectie als de IFN-γ-respons op TB-antigenen boven de testafkapwaarde ligt (na aftrekken van de achtergrond IFN-γ-respons in de negatieve controle). Het resultaat moet worden verkregen binnen 20 weken vóór inschrijving. PPD-positieve (of Quantiferon-test positieve) deelnemers zijn toegestaan als profylaxe is voltooid vóór inschrijving.
• Tumorgrootte moet zijn gedocumenteerd op basis van lichamelijk onderzoek inclusief digitaal rectaal onderzoek en/of anoscopie/proctoscopie binnen 4 weken vóór inschrijving.
• Stadiëringsbeeldvormingsonderzoeken moeten een PET-scan EN een CT met contrast van de buik/het bekken of een MRI met contrast van het bekken omvatten. Het verdient de voorkeur dat deelnemers contrast ontvangen. Voor deelnemers met een allergie die geen premedicatie kunnen krijgen, of om andere redenen geen IV-contrast kunnen ontvangen, wordt aanbevolen dat ze een MRI van het bekken ondergaan.
• Deelnemer mag geen eerdere chemotherapie voor anuskanker hebben gehad.
• Deelnemer mag geen eerdere potentieel curatieve chirurgie hebben ondergaan (d.w.z. abdominale-perineale resectie) voor anuscarcinoom. Echter, deelnemers die lokale excisie of excisiebiopsie ondergaan komen in aanmerking mits er tumorinvasie van het anuskanaal en/of de anusrand was vóór de resectie, als de marges positief waren, en/of als het stadium T2N0 is op basis van tumorgrootte vóór de procedure. Dit betekent dat deelnemers met T1N0M0 anusrand plaveiselcelcarcinoom die chirurgische excisie met negatieve marges en geen invasie van de anusrand en/of het anuskanaal ondergingen, niet in aanmerking komen.
• Deelnemer mag geen andere standaard antikankertherapie of experimenteel middel ontvangen.
• Deelnemer mag geen bijkomende ziekten hebben, waaronder maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische/sociale situaties die, naar het oordeel van de onderzoeker, de naleving van de studie-eisen zouden beperken.
• Deelnemer mag geen significante cardiovasculaire ziekte hebben gehad binnen 6 maanden vóór inschrijving die niet is behandeld/gecontroleerd naar mening van de behandelende onderzoekers, waaronder myocardinfarct, instabiele angina, beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, symptomatische coronaire hartziekte, symptomatisch congestief hartfalen of ongecontroleerde hartritmestoornis.
• Deelnemer mag geen geschiedenis hebben van een ander maligniteit tenzij de onderzoeker van mening is dat er een laag risico op recidief is.

• Deelnemers die binnen 2 weken vóór inschrijving antistolling met warfarine gebruiken, moeten een alternatief antistollingsmiddel gebruiken als ze Capecitabine gaan ontvangen, anders moeten ze infusie 5-FU ontvangen.

  • OPMERKING: Laagmoleculair gewicht heparine is toegestaan mits de PT/INR van de deelnemer < 1,5 is. Deelnemers die capecitabine zullen ontvangen en Dilantin gebruiken voor een epileptische aandoening moeten wekelijks Dilantin-spiegels laten controleren.

• Deelnemers moeten normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl
  • Bloedplaatjesaantal ≥ 100.000/mcL
  • Absoluut neutrofielenaantal ≥ 1.500/mcL
  • Totaal bilirubine moet <1,5 X institutionele BOVENWAARDE zijn OF geconjugeerd bilirubine <= institutionele BOVENWAARDE als totaal bilirubine > 1,5 X BOVENWAARDE. Let op: geconjugeerd bilirubine hoeft alleen te worden getest als totaal bilirubine >1,5 X BOVENWAARDE. Deelnemers met een bekende geschiedenis van de ziekte van Gilbert komen in aanmerking ongeacht bilirubine en leverfunctietesten naar goeddunken van de behandelend arts.
  • AST/ALT moet <= 2,5 X institutionele BOVENWAARDE zijn (deelnemers met een bekende geschiedenis van de ziekte van Gilbert komen in aanmerking ongeacht bilirubine en leverfunctietesten naar goeddunken van de behandelend arts).
  • Albumine >= 3,0 g/dL
• Vrouwen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven omdat de studiebehandeling schade kan veroorzaken aan een ongeboren foetus of zogend kind. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als elke vrouw, ongeacht seksuele geaardheid, of of ze een tubaligatie heeft ondergaan, die aan de volgende criteria voldoet: 1) heeft ooit menarche bereikt, 2) heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of 3) is niet natuurlijk postmenopauzaal geweest (amenorroe na kankerbehandeling sluit vruchtbaarheid niet uit) gedurende minimaal 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft menstruatie gehad op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en seksueel actieve mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van geaccepteerde en effectieve anticonceptiemethode(n) of zich onthouden van geslachtsgemeenschap gedurende hun deelname aan de studie en gedurende minimaal zes maanden na voltooiing van de behandeling.
• Deelnemers moeten het vermogen hebben om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te ondertekenen.
• Deelnemers moeten getest zijn op DPYD-deficiëntie volgens institutionele normen en mogen niet homozygoot zijn voor DPYD-deficiëntie.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere bekkenbestraling of eerdere bestraling die zou resulteren in overlappende bestralingsvelden.
• Geschiedenis van allergische reacties op verbindingen vergelijkbaar met capecitabine,
• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling naar mening van de onderzoeker het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren.
• Deelnemers met inflammatoire darmziekte, sclerodermie of bekende homozygotie voor DPYD-deficiëntie.
• Deelnemers met een fistel tussen de tumor en het geïnfecteerde orgaan
• Deelnemer mag geen actieve auto-immuunziekte of inflammatoire darmziekte hebben die in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling heeft vereist
• Geen eerdere behandeling met een immuuncheckpointremmer (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4 monoklonaal antilichaam)
• Geen deelnemers met immunodeficiëntie of die systemische steroïdtherapie ontvangen gelijk aan > 10 mg prednison per dag of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis studiemedicatie. Topische corticosteroïden of incidentele geïnhaleerde corticosteroïden zijn toegestaan.
• Geen levende vaccins binnen 30 dagen vóór de eerste dosis proefbehandeling en tijdens deelname aan de proef. Voorbeelden van levende vaccins zijn onder andere, maar niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, BCG en tyfus (oraal) vaccin. Seizoensgebonden griepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Deelnemers mogen geen bekende interstitiële longziekte hebben die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren
• Deelnemers mogen geen geschiedenis hebben van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als retifanlimab.
• Deelnemers worden uitgesloten als bekend is dat ze homozygoot zijn voor Dihydropyrimidine Dehydronase