HPV ctDNA Dostosowana do odpowiedzi Chemioradioterapia +/- Leczenie Retifanlimabem w Zaawansowanym Stadium Raka Odbytu (CHART-AC)

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzonego raka płaskonabłonkowego kanału odbytu lub brzegu odbytu w stadium T1-4N+M0 lub T3-T4N0M0. Może to obejmować guzy o histologii niekeratynowaciejącej, takie jak histologia podstawnokomórkowa, przejściowokomórkowa lub kloakogenna. Szczególne uwagi obejmują następujące:

  • Uczestnicy z wycięciem guza pierwotnego, ale z chorobą węzłową dodatnią lub chorobą resztkową w miejscu pierwotnym, jeśli T3-T4N0, będą kwalifikowani.
• Wiek ≥18 lat
• Stan sprawności ECOG 0-2
• Klirens kreatyniny >30 ml/min według równania Cockcrofta-Gaulta.

• Uczestnicy zakażeni HIV są kwalifikowani, jeśli spełniają następujące kryteria kwalifikacji:

  • Liczba limfocytów T CD4 ≥ 200/mm³ i ładunek wirusowy < 200 kopii/mm³
  • Brak historii powikłań związanych z AIDS w ciągu ostatniego roku, z wyjątkiem historii niskiej liczby limfocytów T CD4+ (>200/mm³) przed rozpoczęciem skojarzonej terapii antyretrowirusowej.
  • Uczestnik musi być zdrowy na podstawie choroby HIV z dużym prawdopodobieństwem niemal normalnej długości życia, gdyby nie rak odbytu.
  • Uczestnik MUSI otrzymywać odpowiednią opiekę i leczenie zakażenia HIV, w tym leki antyretrowirusowe, gdy jest to klinicznie wskazane, i powinien być pod opieką lekarza doświadczonego w leczeniu HIV. Uczestnicy będą kwalifikowani niezależnie od leków antyretrowirusowych, pod warunkiem że schemat leczenia był stabilny przez co najmniej 4 tygodnie.
  • Uczestnicy muszą być ujemni w teście PPD. Alternatywnie można użyć testu QuantiFERON-TB. Osoba jest uważana za dodatnią pod względem zakażenia M. tuberculosis, jeśli odpowiedź IFN-γ na antygeny prątka jest powyżej wartości odcięcia testu (po odjęciu tła odpowiedzi IFN-γ w kontroli ujemnej). Wynik musi być uzyskany w ciągu 20 tygodni przed rejestracją. Uczestnicy dodatni w teście PPD (lub dodatni w teście Quantiferon) są dopuszczeni, jeśli profilaktyka została zakończona przed rejestracją.
• Wielkość guza musi być udokumentowana na podstawie badania fizykalnego, w tym cyfrowego badania odbytnicy i/lub anoskopii/proktoskopii w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
• Badania obrazowe do określenia stadium muszą obejmować badanie PET ORAZ albo TK z kontrastem jamy brzusznej/miednicy, albo MRI z kontrastem miednicy. Preferowane jest, aby uczestnicy otrzymywali kontrast. Dla uczestników z alergią, którzy nie mogą otrzymać premedykacji, lub z jakiegokolwiek innego powodu nie mogą otrzymać kontrastu dożylnego, zaleca się wykonanie MRI miednicy.
• Uczestnik nie może mieć historii wcześniejszej chemioterapii z powodu raka odbytu.
• Uczestnik nie może mieć wcześniejszej potencjalnie radykalnej operacji (tj. resekcji brzuszno-kroczowej) z powodu raka odbytu. Jednak uczestnicy, którzy przeszli wycięcie miejscowe lub wycięcie bioptatu, są kwalifikowani, pod warunkiem że przed resekcją występowało zajęcie kanału odbytu i/lub brzegu odbytu przez guz, jeśli marginesy były dodatnie, i/lub jeśli stadium to T2N0 na podstawie wielkości guza przed zabiegiem. Oznacza to, że uczestnicy z rakiem płaskonabłonkowym brzegu odbytu w stadium T1N0M0, którzy przeszli chirurgiczne wycięcie z ujemnymi marginesami i bez zajęcia brzegu odbytu i/lub kanału odbytu, nie są kwalifikowani.
• Uczestnik nie może otrzymywać żadnej innej standardowej terapii przeciwnowotworowej ani leku eksperymentalnego.
• Uczestnik nie może mieć chorób współistniejących, w tym, ale nie tylko, trwającej lub aktywnej infekcji lub sytuacji psychiatrycznych/społecznych, które, według oceny badacza, ograniczyłyby przestrzeganie wymagań badania.
• Uczestnik nie może mieć istotnej choroby sercowo-naczyniowej w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją, która nie została wyleczona/opanowana według opinii leczących badaczy, w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, udaru, przemijającego ataku niedokrwiennego, objawowej choroby wieńcowej, objawowej zastoinowej niewydolności serca lub niekontrolowanej arytmii serca.
• Uczestnik nie może mieć historii innego nowotworu złośliwego, chyba że badacz uzna go za niskie ryzyko nawrotu.

• Uczestnicy, którzy przyjmują leki przeciwzakrzepowe z warfaryną w ciągu 2 tygodni przed rejestracją, muszą użyć alternatywnego leku przeciwzakrzepowego, jeśli planują otrzymywać kapecytabinę; w przeciwnym razie muszą otrzymywać 5-FU we wlewie.

  • UWAGA: Dopuszczalna jest heparyna drobnocząsteczkowa, pod warunkiem że PT/INR uczestnika jest < 1,5. Uczestnicy, którzy będą otrzymywać kapecytabinę i przyjmują Dilantin z powodu zaburzeń napadowych, muszą mieć poziom Dilantinu sprawdzany co tydzień.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego, zgodnie z poniższą definicją:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mcL
  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1500/mcL
  • Całkowita bilirubina musi być < 1,5 x górna granica normy (GGN) instytucji LUB bilirubina sprzężona ≤ GGN instytucji, jeśli całkowita bilirubina > 1,5 x GGN. Należy zauważyć, że bilirubina sprzężona musi być badana tylko wtedy, gdy całkowita bilirubina > 1,5 x GGN. Uczestnicy ze znaną historią choroby Gilberta są kwalifikowani bez względu na bilirubinę i testy czynności wątroby według uznania lekarza prowadzącego.
  • AST/ALT musi być ≤ 2,5 x GGN instytucji (uczestnicy ze znaną historią choroby Gilberta są kwalifikowani bez względu na bilirubinę i testy czynności wątroby według uznania lekarza prowadzącego).
  • Albumina ≥ 3,0 g/dL
• Kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią, ponieważ leczenie badawcze może zaszkodzić nienarodzonemu płodowi lub dziecku karmionemu piersią. Kobieta w wieku rozrodczym jest definiowana jako każda kobieta, niezależnie od orientacji seksualnej lub czy przeszła podwiązanie jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) osiągnęła menarche w pewnym momencie, 2) nie przeszła histerektomii lub obustronnej owariektomii; lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu onkologicznym nie wyklucza potencjału rozrodczego) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy). Kobiety w wieku rozrodczym i seksualnie aktywni mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie zaakceptowanych i skutecznych metod antykoncepcji lub powstrzymanie się od stosunków płciowych przez czas trwania ich udziału w badaniu i przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Uczestnicy muszą mieć zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą mieć wykonane badanie na niedobór DPYD zgodnie ze standardami instytucji i nie mogą być homozygotami pod względem niedoboru DPYD.

Kryteria wyłączenia:

• Jakakolwiek wcześniejsza radioterapia miednicy lub poprzednia radioterapia, która skutkowałaby nakładającymi się polami napromieniania.
• Historia reakcji alergicznych na związki podobne do kapecytabiny.
• Uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, którego naturalny przebieg lub leczenie może, według opinii badacza, zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego.
• Uczestnicy z chorobą zapalną jelit, twardziną lub znaną homozygotycznością pod względem niedoboru DPYD.
• Uczestnicy z przetoką między guzem a zajętym narządem.
• Uczestnik nie może mieć aktywnej choroby autoimmunologicznej lub choroby zapalnej jelit, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat.
• Brak wcześniejszego leczenia inhibitorem punktu kontrolnego immunologicznego (przeciwciało monoklonalne anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CTLA4).
• Brak uczestników z niedoborem odporności lub otrzymujących systemową terapię steroidową równoważną > 10 mg prednizonu dziennie lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego. Dopuszczalne są kortykosteroidy miejscowe lub okazjonalnie wziewne.
• Brak szczepionek żywych w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu i podczas udziału w badaniu. Przykłady szczepionek żywych obejmują, ale nie są ograniczone do: odry, świnki, różyczki, ospy wietrznej, żółtej febry, wścieklizny, BCG i szczepionki przeciw tyfusowi (doustnej). Sezonowe szczepionki przeciw grypie do wstrzykiwań są zazwyczaj szczepionkami z zabitym wirusem i są dopuszczalne; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dopuszczalne.
• Uczestnicy nie mogą mieć znanej śródmiąższowej choroby płuc, która jest objawowa lub może zakłócać wykrywanie lub postępowanie w przypadku podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem.
• Uczestnicy nie mogą mieć historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do retifanlimabu.
• Uczestnicy są wykluczeni, jeśli wiadomo, że są homozygotami pod względem niedoboru dihydropirymidynodehydrogenazy.