Адаптированная к ответу HPV ctDNA химиолучевая терапия +/– ретифанлимаб при лечении рака анального канала на поздних стадиях (CHART-AC)

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный плоскоклеточный рак анального канала или анального края стадии T1-4N+M0 или T3-T4N0M0. Это может включать опухоли некератинизирующей гистологии, такие как базалоидная, переходно-клеточная или клоакогенная гистология. Особые соображения включают следующее:

  • Участники с удалением первичной опухоли, но с поражением лимфатических узлов или остаточной болезнью в первичном очаге, если T3-T4N0, будут иметь право на участие.
• Возраст ≥18 лет
• Общее состояние по шкале ECOG 0-2
• Клиренс креатинина >30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.

• Участники, инфицированные ВИЧ, имеют право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

  • Количество CD4 T-лимфоцитов >= 200/мм³ и вирусная нагрузка < 200 копий/мм³
  • Отсутствие в анамнезе осложнений, связанных со СПИДом, за последний год, кроме истории низкого количества CD4+ T-лимфоцитов (>200/мм³) до начала комбинированной антиретровирусной терапии.
  • Участник должен быть здоровым в отношении ВИЧ-инфекции с высокой вероятностью почти нормальной продолжительности жизни, если бы не рак анального канала.
  • Участник ДОЛЖЕН получать надлежащий уход и лечение ВИЧ-инфекции, включая антиретровирусные препараты, когда это клинически показано, и должен находиться под наблюдением врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфекции. Участники будут иметь право на участие независимо от антиретровирусных препаратов, при условии, что режим был стабильным в течение как минимум 4 недель.
  • Участники должны иметь отрицательную реакцию на туберкулин (PPD). Альтернативно, можно использовать тест QuantiFERON-TB. Индивид считается инфицированным M. tuberculosis, если ответ IFN-γ на антигены туберкулеза превышает пороговое значение теста (после вычитания фонового ответа IFN-γ в отрицательном контроле). Результат должен быть получен в течение 20 недель до включения. Участники с положительной реакцией на PPD (или положительным тестом Quantiferon) допускаются, если профилактика была завершена до включения.
• Размер опухоли должен быть задокументирован на основании физического обследования, включая пальцевое ректальное исследование и/или аноскопию/проктоскопию, в течение 4 недель до включения.
• Ступенчатые визуализационные исследования должны включать ПЭТ-сканирование И либо КТ с контрастом брюшной полости/таза, либо МРТ с контрастом таза. Предпочтительно, чтобы участники получали контраст. Для участников с аллергией, которые не могут получить премедикацию, или по любой другой причине не могут получить внутривенный контраст, рекомендуется пройти МРТ таза.
• Участник не должен иметь в анамнезе предшествующей химиотерапии по поводу рака анального канала.
• Участник не должен был ранее подвергаться потенциально куративной операции (т.е. брюшно-промежностной резекции) по поводу карциномы анального канала. Однако, участники, перенесшие локальное иссечение или эксцизионную биопсию, имеют право на участие при условии, что до резекции имелось поражение опухолью анального канала и/или анального края, если края были положительными, и/или если стадия T2N0 на основании размера опухоли до процедуры. Это означает, что участники с плоскоклеточным раком анального края стадии T1N0M0, перенесшие хирургическое иссечение с отрицательными краями и без поражения анального края и/или анального канала, не имеют права на участие.
• Участник не должен получать никакой другой стандартной противоопухолевой терапии или экспериментального агента.
• У участника не должно быть сопутствующих заболеваний, включая, но не ограничиваясь, текущей или активной инфекцией или психических/социальных ситуаций, которые, по мнению исследователя, ограничивают соблюдение требований исследования.
• У участника не должно быть значительного сердечно-сосудистого заболевания в течение 6 месяцев до включения, которое, по мнению лечащих исследователей, не было пролечено/контролируемо, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, симптоматическую ишемическую болезнь сердца, симптоматическую застойную сердечную недостаточность или неконтролируемую сердечную аритмию.
• Участник не должен иметь в анамнезе другого злокачественного новообразования, если только исследователь не сочтет его низким риском рецидива.

• Участники, принимавшие антикоагулянты варфарин в течение 2 недель до включения, должны использовать альтернативный антикоагулянт, если планируется прием капецитабина, в противном случае они должны получать инфузионный 5-ФУ.

  • ПРИМЕЧАНИЕ: Низкомолекулярный гепарин разрешен при условии, что ПТ/МНО участника < 1,5. Участники, которые будут получать капецитабин и принимают Дилантин по поводу судорожного расстройства, должны еженедельно проверять уровень Дилантина.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1 500/мкл
  • Общий билирубин должен быть <1,5 X верхней границы нормы учреждения ИЛИ конъюгированный билирубин <= верхней границы нормы учреждения, если общий билирубин > 1,5 X верхней границы нормы. Обратите внимание, что конъюгированный билирубин нужно проверять только если общий билирубин >1,5 X верхней границы нормы. Участники с известным анамнезом болезни Жильбера имеют право на участие без учета билирубина и функциональных проб печени по усмотрению лечащего врача.
  • АСТ/АЛТ должны быть <= 2,5 X верхней границы нормы учреждения (участники с известным анамнезом болезни Жильбера имеют право на участие без учета билирубина и функциональных проб печени по усмотрению лечащего врача).
  • Альбумин >= 3,0 г/дл
• Женщины не должны быть беременны или кормить грудью, потому что исследуемое лечение может нанести вред нерожденному плоду или ребенку, находящемуся на грудном вскармливании. Женщина детородного потенциала определяется как любая женщина, независимо от сексуальной ориентации или того, была ли у нее перевязка маточных труб, которая соответствует следующим критериям: 1) имела менархе в какой-то момент, 2) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 3) не была естественно постменопаузальной (аменорея после лечения рака не исключает детородного потенциала) в течение как минимум 24 последовательных месяцев (т.е., имела менструации в любое время в течение предшествующих 24 последовательных месяцев). Женщины детородного потенциала и сексуально активные мужчины должны согласиться использовать принятые и эффективные метод(ы) контрацепции или воздерживаться от половых сношений на протяжении всего их участия в исследовании и как минимум в течение шести месяцев после завершения лечения.
• Участники должны иметь возможность понимать и желание подписать письменный информированный согласие.
• Участники должны пройти тестирование на дефицит DPYD в соответствии со стандартами учреждения и не должны быть гомозиготными по дефициту DPYD.

Критерии исключения:

• Любая предшествующая тазовая лучевая терапия или предыдущее облучение, которое привело бы к перекрывающимся полям облучения.
• Анамнез аллергических реакций на соединения, аналогичные капецитабину,
• Участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественное течение или лечение которого, по мнению исследователя, может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Участники с воспалительным заболеванием кишечника, склеродермией или известной гомозиготностью по дефициту DPYD.
• Участники с фистулой между опухолью и пораженным органом
• У участника не должно быть активного аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания кишечника, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет
• Отсутствие предшествующего лечения ингибитором иммунных контрольных точек (моноклональные антитела против PD-1, против PD-L1, против PD-L2, против CTLA4)
• Участники с иммунодефицитом или получающие системную терапию стероидами, эквивалентную > 10 мг преднизона в день, или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Разрешается местное применение кортикостероидов или периодические ингаляционные кортикостероиды.
• Отсутствие живых вакцин в течение 30 дней до первой дозы исследуемого лечения и во время участия в исследовании. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются: корь, эпидемический паротит, краснуху, ветряную оспу, желтую лихорадку, бешенство, БЦЖ и брюшной тиф (оральная вакцина). Сезонные вакцины против гриппа для инъекций обычно представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако, интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены.
• Участники не должны иметь известного интерстициального заболевания легких, которое является симптоматическим или может мешать выявлению или лечению подозреваемой лекарственной легочной токсичности
• Участники не должны иметь в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ретифанлимабом.
• Участники исключаются, если известно, что они гомозиготны по дигидропиримидиндегидрогеназе