HPV-ctDNA-Reaktionsadaptierte Chemoradiotherapie +/− Retifanlimab-Behandlung bei fortgeschrittenem Analkarzinom (CHART-AC)

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen histologisch nachgewiesenes Anal- oder Analrand-Plattenepithelkarzinom im Stadium T1-4N+M0 oder T3-T4N0M0 haben. Dies kann Tumoren mit nicht-verhornender Histologie wie basaloid, Übergangszell- oder kloakogener Histologie einschließen. Besondere Überlegungen umfassen Folgendes:

  • Teilnehmer mit Exzision des Primärtumors, aber mit nodal positivem Befund oder Restbefund am Primärtumor bei T3-T4N0, sind zugelassen.
• Alter ≥18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Kreatinin-Clearance >30 ml/min nach Cockcroft-Gault-Gleichung.

• HIV-infizierte Teilnehmer sind zugelassen, wenn sie folgende Kriterien erfüllen:

  • Eine CD4-T-Zell-Zahl ≥200/mm³ und eine Viruslast <200 Kopien/mm³
  • Keine Vorgeschichte von AIDS-bedingten Komplikationen im vergangenen Jahr, außer einer Vorgeschichte von niedriger CD4+-T-Zell-Zahl (>200/mm³) vor Beginn der kombinierten antiretroviralen Therapie.
  • Der Teilnehmer muss auf der Grundlage der HIV-Erkrankung gesund sein, mit hoher Wahrscheinlichkeit einer nahezu normalen Lebenserwartung, wenn nicht wegen des Analkarzinoms.
  • Der Teilnehmer MUSS angemessene Versorgung und Behandlung für die HIV-Infektion erhalten, einschließlich antiretroviraler Medikamente, wenn klinisch indiziert, und sollte unter der Betreuung eines in der HIV-Behandlung erfahrenen Arztes stehen. Teilnehmer sind unabhängig von der antiretroviralen Medikation zugelassen, vorausgesetzt, das Regimen war mindestens 4 Wochen stabil.
  • Teilnehmer müssen PPD-negativ sein. Alternativ kann der QuantiFERON-TB-Assay verwendet werden. Eine Person gilt als positiv für M. tuberculosis-Infektion, wenn die IFN-γ-Reaktion auf TB-Antigene über dem Test-Cut-off liegt (nach Abzug der Hintergrund-IFN-γ-Reaktion in der Negativkontrolle). Das Ergebnis muss innerhalb von 20 Wochen vor der Einschreibung vorliegen. PPD-positive (oder Quantiferon-Assay-positive) Teilnehmer sind erlaubt, wenn vor der Einschreibung eine Prophylaxe abgeschlossen wurde.
• Die Tumorgröße muss basierend auf körperlicher Untersuchung einschließlich digitaler rektaler Untersuchung und/oder Anoskopie/Proktoskopie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung dokumentiert sein.
• Staging-Bildgebungsstudien müssen einen PET-Scan UND entweder ein CT mit Kontrast von Abdomen/Becken oder eine MRT mit Kontrast des Beckens umfassen. Es wird bevorzugt, dass Teilnehmer Kontrast erhalten. Für Teilnehmer mit einer Allergie, die keine Prämedikation erhalten können, oder aus anderen Gründen kein i.v. Kontrastmittel erhalten können, wird empfohlen, eine MRT des Beckens durchzuführen.
• Der Teilnehmer darf keine Vorgeschichte von Chemotherapie gegen Analkrebs haben.
• Der Teilnehmer darf keine vorherige potenziell kurative Chirurgie (d.h. abdominoperineale Resektion) für Analkarzinom gehabt haben. Allerdings sind Teilnehmer, die eine lokale Exzision oder Exzisionsbiopsie durchgeführt haben, zugelassen, vorausgesetzt, es bestand vor der Resektion Tumorbeteiligung des Analkanals und/oder Analrands, wenn die Ränder positiv waren, und/oder wenn das Stadium basierend auf der Tumorgröße vor dem Eingriff T2N0 ist. Das bedeutet, dass Teilnehmer mit T1N0M0 Analrand-Plattenepithelkarzinom, die chirurgische Exzision mit negativen Rändern und ohne Beteiligung des Analrands und/oder Analkanals durchgeführt haben, nicht zugelassen sind.
• Der Teilnehmer darf keine andere Standard-Antikrebstherapie oder experimentelle Substanz erhalten.
• Der Teilnehmer darf keine Begleiterkrankungen haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, laufende oder aktive Infektionen oder psychiatrische/soziale Situationen, die nach Einschätzung des Prüfers die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden.
• Der Teilnehmer darf innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung keine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung gehabt haben, die nach Meinung der behandelnden Prüfer nicht behandelt/kontrolliert wurde, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina, Schlaganfall, transitorischer ischämischer Attacke, symptomatischer koronarer Herzkrankheit, symptomatischer Herzinsuffizienz oder unkontrollierter Herzrhythmusstörung.
• Der Teilnehmer darf keine Vorgeschichte einer anderen Malignität haben, es sei denn, der Prüfer hält das Rezidivrisiko für gering.

• Teilnehmer, die innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung mit Warfarin antikoaguliert werden, müssen ein alternatives Antikoagulans verwenden, wenn geplant ist, Capecitabin zu erhalten; ansonsten müssen sie 5-FU als Infusion erhalten.

  • HINWEIS: Niedermolekulares Heparin ist erlaubt, vorausgesetzt, der PT/INR des Teilnehmers ist <1,5. Teilnehmer, die Capecitabin erhalten und Dilantin wegen einer Anfallsstörung einnehmen, müssen wöchentlich Dilantin-Spiegel überprüfen lassen.

• Teilnehmer müssen normale Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert haben:

  • Hämoglobin ≥10,0 g/dl
  • Thrombozytenzahl ≥100.000/µl
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/µl
  • Gesamtbilirubin muss <1,5-fache der institutionellen Obergrenze (ULN) sein ODER konjugiertes Bilirubin ≤ institutionelle ULN, wenn Gesamtbilirubin >1,5-fache ULN. Beachten Sie, dass konjugiertes Bilirubin nur getestet werden muss, wenn Gesamtbilirubin >1,5-fache ULN. Teilnehmer mit bekannter Gilbert-Krankheit sind nach Ermessen des behandelnden Arztes ohne Rücksicht auf Bilirubin und Leberfunktionstests zugelassen.
  • AST/ALT müssen ≤2,5-fache der institutionellen ULN sein (Teilnehmer mit bekannter Gilbert-Krankheit sind nach Ermessen des behandelnden Arztes ohne Rücksicht auf Bilirubin und Leberfunktionstests zugelassen).
  • Albumin ≥3,0 g/dl
• Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen, da die Studiabehandlung einem ungeborenen Fötus oder einem gestillten Kind schaden kann. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist definiert als jede Frau, unabhängig von sexueller Orientierung oder ob sie eine Tubenligatur durchgeführt hat, die folgende Kriterien erfüllt: 1) hat irgendwann die Menarche erreicht, 2) hat keine Hysterektomie oder beidseitige Ovarektomie durchgeführt; oder 3) ist nicht natürlich postmenopausal (Amenorrhoe nach Krebstherapie schließt Gebärfähigkeit nicht aus) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d.h. hatte in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten irgendwann Menstruation). Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen zustimmen, akzeptierte und wirksame Verhütungsmethoden zu verwenden oder während ihrer Teilnahme an der Studie und für mindestens sechs Monate nach Abschluss der Behandlung auf Geschlechtsverkehr zu verzichten.
• Teilnehmer müssen die Fähigkeit haben, zu verstehen, und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterschreiben.
• Teilnehmer müssen auf DPYD-Mangel gemäß institutionellen Standards getestet werden und dürfen nicht homozygot für DPYD-Mangel sein.

Ausschlusskriterien:

• Jede vorherige Beckenbestrahlung oder vorherige Bestrahlung, die zu überlappenden Bestrahlungsfeldern führen würde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Verbindungen ähnlich Capecitabin.
• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen Malignität, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung nach Einschätzung des Prüfers das Sicherheits- oder Wirksamkeitsprofil des Untersuchungsregimens beeinträchtigen könnte.
• Teilnehmer mit entzündlicher Darmerkrankung, Sklerodermie oder bekanntem Homozygotie für DPYD-Mangel.
• Teilnehmer mit einer Fistel zwischen Tumor und befallenem Organ.
• Der Teilnehmer darf keine aktive Autoimmunerkrankung oder entzündliche Darmerkrankung haben, die in den letzten 2 Jahren systemische Behandlung erforderte.
• Keine vorherige Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor (Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CTLA4 monoklonaler Antikörper).
• Keine Teilnehmer mit Immundefizienz oder systemischer Steroidtherapie äquivalent zu >10 mg Prednison pro Tag oder einer anderen Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation. Topische Kortikosteroide oder gelegentliche inhalative Kortikosteroide sind erlaubt.
• Keine Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Teilnahme an der Studie. Beispiele für Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber, Tollwut, BCG und Typhus (oral) Impfstoff. Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind in der Regel inaktivierte Virusimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Influenza-Impfstoffe (z.B. Flu-Mist®) lebend-attenuierte Impfstoffe und nicht erlaubt.
• Teilnehmer dürfen keine bekannte symptomatische interstitielle Lungenerkrankung haben, die die Erkennung oder Behandlung vermuteter arzneimittelbedingter pulmonaler Toxizität beeinträchtigen könnte.
• Teilnehmer dürfen keine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Retifanlimab haben.
• Teilnehmer sind ausgeschlossen, wenn bekannt homozygot für Dihydropyrimidin-Dehydronase.