Quimiorradioterapia Adaptada a la Respuesta del ADNct del VPH +/- Tratamiento con Retifanlimab en Cáncer Anal en Estadio Avanzado (CHART-AC)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener carcinoma de células escamosas del canal anal o margen anal estadio T1-4N+M0 o T3-T4N0M0 confirmado histológicamente. Esto puede incluir tumores de histología no queratinizante, como histología basaloide, de células transicionales o cloacogénica. Consideraciones especiales incluyen lo siguiente:

  • Los participantes con extirpación del tumor primario pero con enfermedad ganglionar positiva o enfermedad residual en el primario si T3-T4N0 serán elegibles.
• Edad ≥18 años
• Estado funcional ECOG 0-2
• Aclaramiento de creatinina >30 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault.

• Los participantes infectados por VIH son elegibles si cumplen los siguientes criterios de elegibilidad:

  • Recuento de células T CD4 >= 200/mm³ y carga viral < 200 copias/mm³
  • Sin antecedentes de complicaciones relacionadas con el SIDA en el último año, excepto antecedentes de recuento bajo de células T CD4+ (>200/mm³) antes del inicio de la terapia antirretroviral combinada.
  • El participante debe estar sano en base a la enfermedad por VIH con alta probabilidad de una esperanza de vida casi normal si no fuera por el cáncer anal.
  • El participante DEBE recibir atención y tratamiento adecuados para la infección por VIH, incluidos medicamentos antirretrovirales cuando esté clínicamente indicado, y debe estar bajo el cuidado de un médico con experiencia en el manejo del VIH. Los participantes serán elegibles independientemente de la medicación antirretroviral, siempre que el régimen haya sido estable durante al menos 4 semanas.
  • Los participantes deben ser PPD negativos. Alternativamente, se puede utilizar la prueba QuantiFERON-TB. Se considera que un individuo es positivo para infección por M. tuberculosis si la respuesta de IFN-γ a los antígenos de TB está por encima del punto de corte de la prueba (después de restar la respuesta de IFN-γ de fondo en el control negativo). El resultado debe obtenerse dentro de las 20 semanas previas a la inscripción. Se permiten participantes PPD positivos (o con prueba Quantiferon positiva) si la profilaxis se ha completado antes de la inscripción.
• El tamaño del tumor debe documentarse basándose en el examen físico, incluido el tacto rectal y/o anoscopia/proctoscopia, dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.
• Los estudios de imagen para estadificación deben incluir una tomografía por emisión de positrones (PET) Y una tomografía computarizada (TC) con contraste del abdomen/pelvis o una resonancia magnética (RM) con contraste de la pelvis. Se prefiere que los participantes reciban contraste. Para participantes con alergia que no pueden recibir premedicación, o cualquier otra razón por la que no puedan recibir contraste intravenoso, se recomienda que se sometan a una RM de la pelvis.
• El participante no debe tener antecedentes de quimioterapia previa para cáncer anal.
• El participante no debe haber tenido cirugía potencialmente curativa previa (es decir, resección abdominal-perineal) para carcinoma del ano. Sin embargo, los participantes que se someten a escisión local o biopsia escisional son elegibles siempre que hubo afectación tumoral del canal anal y/o margen anal antes de la resección, si los márgenes fueron positivos, y/o si el estadio es T2N0 basado en el tamaño del tumor antes del procedimiento. Esto significa que los participantes con carcinoma de células escamosas del margen anal T1N0M0 que se sometieron a escisión quirúrgica con márgenes negativos y sin afectación del margen anal y/o canal anal no son elegibles.
• El participante no debe estar recibiendo ninguna otra terapia anticancerosa estándar o agente experimental.
• El participante no debe tener enfermedades intercurrentes que incluyan, pero no se limiten a, infección activa o en curso o situaciones psiquiátricas/sociales que, en opinión del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• El participante no debe haber tenido enfermedad cardiovascular significativa dentro de los 6 meses previos a la inscripción que no haya sido tratada/controlada en opinión de los investigadores tratantes, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, enfermedad arterial coronaria sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática o arritmia cardíaca no controlada.
• El participante no debe tener antecedentes de una malignidad diferente a menos que el investigador considere que tiene bajo riesgo de recurrencia.

• Los participantes que están en anticoagulación con warfarina dentro de las 2 semanas previas a la inscripción deben usar un anticoagulante alternativo si planean recibir capecitabina; de lo contrario, deben recibir 5-FU en infusión.

  • NOTA: Se permite la heparina de bajo peso molecular siempre que el TTP/INR del participante sea < 1,5. Los participantes que recibirán capecitabina y estén tomando Dilantin por un trastorno convulsivo deben controlar los niveles de Dilantin semanalmente.

• Los participantes deben tener función orgánica y de médula ósea normal según se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
  • La bilirrubina total debe ser <1,5 veces el LSN institucional O bilirrubina conjugada <= LSN institucional si la bilirrubina total > 1,5 veces el LSN. Tenga en cuenta que la bilirrubina conjugada solo necesita analizarse si la bilirrubina total >1,5 veces el LSN. Los participantes con antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert son elegibles sin considerar la bilirrubina y las pruebas de función hepática a discreción del médico tratante.
  • AST/ALT debe ser <= 2,5 veces el LSN institucional (los participantes con antecedentes conocidos de enfermedad de Gilbert son elegibles sin considerar la bilirrubina y las pruebas de función hepática a discreción del médico tratante).
  • Albúmina >= 3,0 g/dL
• Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando porque el tratamiento del estudio puede causar daño a un feto no nacido o a un niño en lactancia. Se define como mujer con potencial de embarazo cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual, o si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumple los siguientes criterios: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral; o 3) no ha estado naturalmente posmenopáusica (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta el potencial de embarazo) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres con potencial de embarazo y los hombres sexualmente activos deben aceptar utilizar método(s) anticonceptivo(s) aceptado(s) y eficaz(es) o abstenerse de relaciones sexuales durante su participación en el estudio y durante al menos seis meses después de la finalización del tratamiento.
• Los participantes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los participantes deben tener prueba de deficiencia de DPYD según los estándares institucionales y no deben ser homocigotos para deficiencia de DPYD.

Criterios de exclusión:

• Cualquier radioterapia pélvica previa o radioterapia anterior que resultaría en campos de radiación superpuestos.
• Antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos similares a la capecitabina.
• Participantes con una malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación en opinión del investigador.
• Participantes con enfermedad inflamatoria intestinal, esclerodermia o homocigosidad conocida para deficiencia de DPYD.
• Participantes con una fístula entre el tumor y el órgano invadido.
• El participante no debe tener enfermedad autoinmune activa o enfermedad inflamatoria intestinal que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años.
• Sin tratamiento previo con un inhibidor de punto de control inmunitario (anticuerpo monoclonal anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA4).
• No participantes con inmunodeficiencia o que reciban terapia con esteroides sistémicos equivalente a > 10 mg de prednisona por día o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la medicación del estudio. Se permiten corticosteroides tópicos o corticosteroides inhalados ocasionales.
• Sin vacunas vivas dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo y mientras participan en el ensayo. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, BCG y vacuna contra la fiebre tifoidea (oral). Las vacunas contra la influenza estacional inyectables generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la influenza intranasales (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Los participantes no deben tener enfermedad pulmonar intersticial conocida que sea sintomática o pueda interferir con la detección o manejo de la toxicidad pulmonar sospechada relacionada con el fármaco.
• Los participantes no deben tener antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al retifanlimab.
• Se excluye a los participantes si se sabe que son homocigotos para dihidropirimidina deshidrogenasa.