Un vaccin peptidique de la kinase de fusion DNAJB1-PRKACA combiné à l'antagoniste de la glutamine DRP-104, au nivolumab et à l'ipilimumab chez les patients atteints de carcinome fibrolamellaire (CFL) à un stade avancé

Critères d'inclusion :

• Doit avoir un FLC (fibrolamellaire carcinome hépatocellulaire) métastatique ou non résécable confirmé histologiquement.
• Présence du transcrit de fusion DNAJB1-PRKACA, évalué par séquençage d'ARN, séquençage d'ADN ou hybridation in situ dans le tissu archivé.
• Doit avoir démontré une progression radiographique sous immunothérapie antérieure ou actuelle.
• Âge ≥ 12 ans.
• Les patients < 18 ans doivent avoir un poids corporel ≥ 40 kg.
• Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de ≤ 2.
• Les patients doivent avoir une fonction organique et médullaire adéquate définie par les tests de laboratoire spécifiés par l'étude.
• Les patients doivent avoir une fonction rénale et hépatique adéquate définie par les tests de laboratoire spécifiés par l'étude.
• Doit avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• Volonté de fournir des échantillons de tissu et de sang pour la recherche translationnelle obligatoire.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif.
• Pour les femmes et les hommes, doivent utiliser une forme acceptable de contraception pendant l'étude.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

• Patients ayant des antécédents de traitement antérieur par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, tels que les anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40, anti-CTLA-4 ou anti-LAG-3.

• Doit avoir reçu une chimiothérapie ou un autre traitement systémique ou une radiothérapie, comme suit :

  • Patients ayant reçu une chimiothérapie, une thérapie biologique contre le cancer ou une radiothérapie dans les 14 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
  • Patients ayant subi une intervention chirurgicale dans les 28 jours suivant l'administration de l'agent d'investigation, à l'exclusion des procédures mineures.
  • Patients ayant reçu d'autres agents ou dispositifs approuvés ou expérimentaux dans les 28 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
• Patients n'ayant pas récupéré d'événements indésirables aigus jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de base dus aux agents administrés, à l'exception de la fatigue, de l'éruption cutanée et de l'endocrinopathie de grade 2 gérées avec succès par une hormonothérapie substitutive, ou de l'alopécie ou de la neuropathie stable, sauf approbation du promoteur de l'IND.
• Patients ayant reçu tout vaccin vivant non oncologique utilisé pour la prévention des maladies infectieuses dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude.
• Sensibilité connue ou antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'acide polyinosinique-polycytidylique (Poly-ICLC) et/ou DRP-104 et/ou nivolumab et/ou ipilimumab.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
• Présence d'une maladie auto-immune active.
• Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou transplantation d'organe.
• Diagnostic d'immunodéficience.
• Corticostéroïdes systémiques à doses immunosuppressives.
• Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou pouvant interférer avec la détection ou la gestion d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
• Oxymétrie de pouls < 92 % en air ambiant ou nécessitant une oxygénothérapie à domicile.
• Métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou non traitées.
• Maladie médicale active intercurrente non contrôlée et/ou problèmes psychiatriques/sociaux psychosociaux qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, arythmie cardiaque, cancer métastatique ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Enceinte ou allaitante.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH)/SIDA.
• Hépatite B active. Patients atteints d'une infection chronique ou aiguë par le VHB.
• Présence de signes de diverticulite active ou aiguë, d'abcès intra-abdominal ou d'obstruction gastro-intestinale, qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale, et qui doivent être évalués pour le besoin potentiel d'un traitement supplémentaire avant de participer à l'étude.
• Incapacité ou refus de suivre le calendrier de l'étude pour quelque raison que ce soit.
• Le patient est, au moment de la signature du consentement éclairé, un utilisateur régulier (y compris « usage récréatif ») de toute drogue illicite ou a des antécédents récents (au cours de la dernière année) d'abus de substances (y compris l'alcool).
• Présence d'ascite clinique.
• Patients avec un allongement de l'intervalle QTc > 470 ms selon la formule de Fridericia.
• Patients recevant des inducteurs puissants du CYP 3A4/5 (y compris, mais sans s'y limiter, apalutamide, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) qui ne peuvent pas arrêter le médicament en toute sécurité au moins 14 jours avant le jour 1 du cycle 1.
• Avoir reçu une thérapie d'hyposensibilisation aux allergènes dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude.