Uma Vacina de Peptídeo da Quinase de Fusão DNAJB1-PRKACA Combinada com o Antagonista da Glutamina DRP-104, Nivolumab e Ipilimumab em Doentes com Carcinoma Fibrolamelar (CFL) em Fase Avançada

Critérios de Inclusão:

• Deve ter FLC histologicamente confirmado que seja metastático ou não ressecável.
• Presença do transcrito de fusão DNAJB1-PRKACA, avaliado por sequenciação de ARN, sequenciação de ADN ou hibridação in situ no tecido arquivado.
• Deve ter demonstrado progressão radiográfica em imunoterapia prévia ou atual.
• Idade ≥ 12 anos.
• Pacientes < 18 anos devem ter um peso corporal ≥ 40 kg.
• Estado de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de ≤2.
• Os pacientes devem ter função orgânica e medular adequada definida pelos testes laboratoriais especificados no estudo.
• Os pacientes devem ter função renal e hepática adequada definida pelos testes laboratoriais especificados no estudo.
• Deve ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1.
• Disposição para fornecer amostras de tecido e sangue para investigação translacional obrigatória.
• Mulheres em idade fértil (WOCBP) devem ter um teste de gravidez na urina ou soro negativo.
• Tanto mulheres como homens devem usar um método contracetivo aceitável durante o estudo.
• Capacidade para compreender e disposição para assinar um documento de consentimento informado escrito.

Critérios de Exclusão:

• Pacientes com histórico de tratamento prévio com inibidores de checkpoint, tais como anticorpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX-40, anti-CD40, anti-CTLA-4 ou anti-LAG-3.

• Deve ter tido quimioterapia ou outra terapia sistémica ou radioterapia, conforme segue:

  • Pacientes que tenham recebido quimioterapia, terapia biológica para cancro ou radiação 14 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo.
  • Pacientes que tenham sido submetidos a cirurgia dentro de 28 dias da administração do agente em investigação, excluindo procedimentos menores.
  • Pacientes que tenham recebido outros agentes ou dispositivos aprovados ou em investigação dentro de 28 dias da primeira dose do fármaco do estudo.
• Pacientes que não tenham recuperado de eventos adversos agudos para grau ≤1 ou linha de base devido a agentes administrados, com exceção de fadiga de grau 2, erupção cutânea e endocrinopatia gerida com sucesso com terapia de reposição hormonal, ou alopecia ou neuropatia estável, a menos que aprovado pelo Patrocinador do IND.
• Pacientes que tenham recebido qualquer terapia com vacina viva não oncológica utilizada para prevenção de doenças infecciosas dentro de 28 dias do tratamento do estudo.
• Sensibilidade conhecida ou histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ácido poliinosínico-policitidílico (Poly-ICLC) e/ou DRP-104 e/ou nivolumabe e/ou ipilimumabe.
• Histórico de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
• Tem uma doença autoimune ativa.
• Transplante alogénico de células estaminais ou transplante de órgãos prévio.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência.
• Corticosteroides sistémicos em doses imunossupressoras.
• Sujeitos com doença pulmonar intersticial que seja sintomática ou possa interferir com a deteção ou gestão de toxicidade pulmonar suspeita relacionada com o fármaco.
• Tem uma oximetria de pulso <92% em ar ambiente ou está em oxigénio suplementar domiciliário.
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas ativas ou não tratadas.
• Doença médica ativa intercorrente não controlada e/ou problemas psiquiátricos/sociais psicossociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infeção não controlada, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável, arritmia cardíaca, cancro metastático, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Grávida ou a amamentar.
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH)/SIDA.
• Tem hepatite B ativa. Pacientes com infeção crónica ou aguda por VHB.
• Tiveram evidência de diverticulite ativa ou aguda, abcesso intra-abdominal ou obstrução GI que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal devem ser avaliados quanto à necessidade potencial de tratamento adicional antes de entrar no estudo.
• Não disposto ou incapaz de seguir o cronograma do estudo por qualquer motivo.
• O paciente é, no momento da assinatura do consentimento informado, um utilizador regular (incluindo "uso recreativo") de qualquer droga ilícita ou teve um histórico recente (no último ano) de abuso de substâncias (incluindo álcool).
• Evidência de ascite clínica.
• Pacientes com prolongamento do QTc > 470 ms de acordo com a fórmula de Fridericia.
• Pacientes a receber indutores potentes do CYP 3A4/5 (incluindo, mas não limitado a, apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifampicina e erva-de-são-joão) que não possam suspender o fármaco com segurança pelo menos 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Tiveram terapia de hipossensibilização a alérgenos dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.