Ein DNAJB1-PRKACA-Fusionskinase-Peptidimpfstoff kombiniert mit dem Glutamin-Antagonisten DRP-104, Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Fibrolamellärem Karzinom (FLC)

Einschlusskriterien:

• Muss histologisch bestätigten metastasierenden oder nicht resezierbaren FLC haben.
• Vorhandensein des DNAJB1-PRKACA-Fusionstranskripts, bewertet durch RNA-Sequenzierung, DNA-Sequenzierung oder In-situ-Hybridisierung im Archivgewebe.
• Muss radiologische Progression unter vorheriger oder aktueller Immuntherapie gezeigt haben.
• Alter ≥ 12 Jahre.
• Patienten < 18 Jahre müssen ein Körpergewicht ≥ 40 kg haben.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von ≤2
• Patienten müssen eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion haben, definiert durch studienspezifische Labortests.
• Patienten müssen eine ausreichende Nieren- und Leberfunktion haben, definiert durch studienspezifische Labortests.
• Muss messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben
• Bereitschaft, Gewebe- und Blutproben für obligatorische translationale Forschung bereitzustellen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Sowohl Frauen als auch Männer müssen während der Studie eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung anwenden.
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und zu unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte von Vorbehandlung mit Checkpoint-Inhibitoren wie Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137-, Anti-OX-40-, Anti-CD40-, Anti-CTLA-4- oder Anti-LAG-3-Antikörpern.

• Muss Chemotherapie oder andere systemische Therapie oder Strahlentherapie wie folgt erhalten haben:

  • Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Chemotherapie, biologische Krebstherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
  • Patienten, die innerhalb von 28 Tagen nach Verabreichung des Prüfpräparats operiert wurden, ausgenommen kleinere Eingriffe.
  • Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments andere zugelassene oder experimentelle Wirkstoffe oder Geräte erhalten haben.
• Patienten, die sich nicht von akuten unerwünschten Ereignissen auf Grad ≤1 oder Ausgangswert aufgrund verabreichter Wirkstoffe erholt haben, mit Ausnahme von erfolgreich behandelter Grad-2-Müdigkeit, Hautausschlag und Endokrinopathie unter Hormonersatztherapie oder Alopezie oder stabiler Neuropathie, sofern nicht vom IND-Sponsor genehmigt.
• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung eine nicht-onkologische Lebendimpfstofftherapie zur Prävention von Infektionskrankheiten erhalten haben.
• Bekannte Empfindlichkeit oder Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Polyinosinsäure-Polycytidylsäure (Poly-ICLC) und/oder DRP-104 und/oder Nivolumab und/oder Ipilimumab.
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper.
• Aktive Autoimmunerkrankung.
• Frühere allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
• Diagnose einer Immundefizienz.
• Systemische Kortikosteroide in immunsuppressiven Dosen.
• Probanden mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, die die Erkennung oder Behandlung vermuteter arzneimittelbedingter pulmonaler Toxizität beeinträchtigen kann.
• Pulsoximetrie <92% bei Raumluft oder benötigt zusätzlichen Heim-Sauerstoff.
• Aktive oder unbehandelte Hirnmetastasen oder Leptomeningealmetastasen.
• Unkontrollierte gleichzeitig aktive medizinische und/oder psychiatrische Erkrankung/soziale psychosoziale Probleme, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden.
• Unkontrollierte Begleiterkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, metastasierender Krebs oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwanger oder stillend.
• Bekannte Vorgeschichte von Humanem Immundefizienz-Virus (HIV)/AIDS.
• Aktive Hepatitis B. Patienten mit chronischer oder akuter HBV-Infektion.
• Haben Anzeichen einer aktiven oder akuten Divertikulitis, intraabdominalen Abszesses oder Darmverschlusses gezeigt, die bekannte Risikofaktoren für Darmperforation sind und vor Studienbeginn hinsichtlich des potenziellen Bedarfs an zusätzlicher Behandlung bewertet werden sollten.
• Aus irgendeinem Grund nicht bereit oder in der Lage, dem Studienplan zu folgen.
• Patient ist zum Zeitpunkt der Unterschrift der Einwilligungserklärung regelmäßiger Konsument (einschließlich "Freizeitkonsum") illegaler Drogen oder hatte in jüngster Vergangenheit (innerhalb des letzten Jahres) Drogenmissbrauch (einschließlich Alkohol).
• Klinische Asziteszeichen.
• Patienten mit QTc-Verlängerung > 470 ms nach Fridericia-Formel.
• Patienten, die starke Induktoren von CYP 3A4/5 erhalten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Apalutamid, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin, Rifampin und Johanniskraut), die das Medikament nicht sicher mindestens 14 Tage vor Zyklus 1 Tag 1 absetzen können.
• Haben innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Allergen-Hyposensibilisierungstherapie erhalten.