Nitrates inorganiques dans l'embolie pulmonaire à risque intermédiaire-élevé (NITRATE-PE)

L'embolie pulmonaire (EP) est une affection cardiovasculaire fréquente et potentiellement mortelle causée par l'obstruction des artères pulmonaires par du matériel thromboembolique. L'EP aiguë peut entraîner une augmentation soudaine de la résistance vasculaire pulmonaire, conduisant à une élévation de la pression artérielle pulmonaire, une dilatation ventriculaire droite (VD), une altération de la fonction VD et une réduction du débit cardiaque. L'insuffisance ventriculaire droite est une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients atteints d'EP aiguë.

Les patients présentant une embolie pulmonaire à risque intermédiaire-élevé sont caractérisés par une stabilité hémodynamique associée à des signes de dysfonction ventriculaire droite et de lésion myocardique, généralement démontrés par une dilatation ventriculaire droite à l'imagerie et une élévation des biomarqueurs cardiaques comme la troponine. Bien que ces patients soient initialement hémodynamiquement stables, ils sont à risque de détérioration clinique malgré un traitement anticoagulant standard.

La physiopathologie de la défaillance hémodynamique dans l'EP aiguë est multifactorielle et implique à la fois l'obstruction mécanique du flux sanguin pulmonaire et la vasoconstriction pulmonaire médiée par l'hypoxie, la dysfonction endothéliale et la libération de substances vasoactives. Cela entraîne une augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire et une élévation des pressions artérielles pulmonaires, résultant en une augmentation de la postcharge ventriculaire droite et une altération de la performance VD.

La présente étude vise à fournir une caractérisation hémodynamique invasive détaillée des patients atteints d'EP à risque intermédiaire-élevé. Grâce au cathétérisme cardiaque droit, l'étude décrira les paramètres hémodynamiques invasifs et permettra d'évaluer la postcharge ventriculaire droite et la performance contractile ventriculaire droite en utilisant des paramètres dérivés des pressions et des débits invasifs. Ces mesures amélioreront la compréhension de l'interaction entre la résistance vasculaire pulmonaire, la postcharge VD et la fonction VD dans la phase aiguë de l'EP.

Les nitrates inorganiques sont des composés alimentaires qui sont convertis in vivo en nitrite et en oxyde nitrique, conduisant à une vasodilatation médiée par l'oxyde nitrique. La supplémentation en nitrates inorganiques s'est avérée abaisser la pression artérielle systémique et améliorer l'hémodynamique pulmonaire dans d'autres affections cardiovasculaires, et est généralement considérée comme sûre. Cependant, les effets physiologiques et la sécurité du traitement par nitrates inorganiques chez les patients atteints d'embolie pulmonaire à risque intermédiaire-élevé n'ont pas été évalués auparavant dans un essai contrôlé randomisé.

APERÇU DE L'ÉTUDE Cette étude est un essai multicentrique, en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo mené au Södersjukhuset et au Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge en Suède. Les patients adultes (≥18 ans) avec une embolie pulmonaire aiguë confirmée diagnostiquée par tomodensitométrie, une durée des symptômes inférieure à 14 jours, des signes de dilatation ventriculaire droite au scanner ou à l'échocardiographie, et des taux élevés de troponine T seront éligibles à l'inclusion.

Après admission en unité de soins coronariens, unité de soins intensifs ou unité de soins de haute dépendance, les patients éligibles recevront un traitement standard, incluant une anticoagulation. Après obtention d'un consentement éclairé écrit, tous les patients subiront un cathétérisme cardiaque droit pour obtenir des mesures hémodynamiques invasives au départ. Ces mesures incluent la pression auriculaire droite, la pression ventriculaire droite, les pressions artérielles pulmonaires (systolique, diastolique et moyenne), la pression capillaire pulmonaire bloquée, le débit cardiaque, l'index cardiaque, la résistance vasculaire pulmonaire, la résistance vasculaire systémique et la saturation veineuse mixte en oxygène. Ces données seront utilisées pour décrire l'hémodynamique invasive ainsi que la postcharge ventriculaire droite et les indices de contractilité ventriculaire droite.

Après achèvement des mesures hémodynamiques invasives de base, les patients seront randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit des nitrates inorganiques oraux, soit un placebo. La randomisation sera effectuée en utilisant un schéma de randomisation par blocs prédéfini pour assurer une allocation équilibrée entre les deux groupes d'étude. La séquence de randomisation sera masquée, et aucun membre de l'équipe d'étude impliqué dans l'inclusion des patients, le traitement ou l'évaluation des résultats ne connaîtra l'ordre de randomisation. Le traitement de l'étude sera en double aveugle, avec les patients, les cliniciens traitants, les investigateurs et les évaluateurs des résultats ignorant l'allocation du traitement.

Les patients randomisés dans le groupe d'intervention recevront une dose orale unique composée de 14 cl de jus de betterave riche en nitrates, correspondant à une dose totale de nitrates inorganiques de 12 mmol, administrée immédiatement après la randomisation. Les patients randomisés dans le groupe témoin recevront un placebo de jus de betterave visuellement et gustativement identique dans le même volume. Le traitement de l'étude sera ensuite poursuivi une fois par jour pendant un total de cinq jours. La posologie et la durée du traitement correspondent au protocole NITRATE-CIN précédemment publié.

Le critère de jugement principal de l'étude est la pression artérielle pulmonaire moyenne mesurée trois heures après l'administration du traitement de l'étude. Un deuxième ensemble d'autres mesures hémodynamiques invasives sera effectué à ce moment pour évaluer l'effet physiologique aigu des nitrates inorganiques par rapport au placebo. Des mesures hémodynamiques invasives supplémentaires seront obtenues 24 heures après le début du traitement.

Les critères de jugement secondaires incluent des paramètres hémodynamiques invasifs détaillés, des biomarqueurs de lésion myocardique, les concentrations de nitrates dans le sang et la salive, des mesures échocardiographiques de la taille et de la fonction ventriculaire droite, les besoins en support respiratoire et circulatoire, et les résultats cliniques. Les critères de sécurité incluent l'hypotension systémique, l'utilisation de vasopresseurs, les événements hémorragiques, les arythmies, les complications liées au cathétérisme cardiaque droit, les réactions allergiques au traitement de l'étude et le décès.

Les résultats de cette étude fourniront des données hémodynamiques invasives détaillées décrivant les pressions, les débits, la postcharge ventriculaire droite et la fonction ventriculaire droite chez les patients atteints d'embolie pulmonaire à risque intermédiaire-élevé, et clarifieront si le traitement par nitrates inorganiques oraux est sûr, réalisable et associé à des effets physiologiques favorables dans cette population de patients.