Неорганические нитраты при промежуточном высоком риске тромбоэмболии легочной артерии (NITRATE-PE)

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — это распространенное и потенциально опасное для жизни сердечно-сосудистое заболевание, вызванное обструкцией легочных артерий тромбоэмболическим материалом. Острая ТЭЛА может привести к внезапному увеличению легочного сосудистого сопротивления, что вызывает повышение давления в легочной артерии, дилатацию правого желудочка (ПЖ), нарушение функции ПЖ и снижение сердечного выброса. Правожелудочковая недостаточность является основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с острой ТЭЛА.

Пациенты с ТЭЛА промежуточного высокого риска характеризуются гемодинамической стабильностью в сочетании с признаками дисфункции ПЖ и повреждения миокарда, что обычно проявляется дилатацией правого желудочка при визуализации и повышением сердечных биомаркеров, таких как тропонин. Несмотря на то, что эти пациенты изначально гемодинамически стабильны, они подвержены риску клинического ухудшения, несмотря на стандартную антикоагулянтную терапию.

Патофизиология гемодинамических нарушений при острой ТЭЛА является многофакторной и включает как механическую обструкцию легочного кровотока, так и легочную вазоконстрикцию, опосредованную гипоксией, эндотелиальной дисфункцией и высвобождением вазоактивных веществ. Это приводит к увеличению легочного сосудистого сопротивления и повышению давления в легочной артерии, что вызывает увеличение постнагрузки на ПЖ и нарушение его функции.

Настоящее исследование направлено на детальную инвазивную гемодинамическую характеристику пациентов с ТЭЛА промежуточного высокого риска. С помощью катетеризации правых отделов сердца исследование опишет инвазивную гемодинамику и позволит оценить постнагрузку на правый желудочек и его сократительную функцию с использованием инвазивных параметров давления и потока. Эти измерения улучшат понимание взаимодействия между легочным сосудистым сопротивлением, постнагрузкой на ПЖ и функцией ПЖ в острой фазе ТЭЛА.

Неорганические нитраты — это пищевые соединения, которые in vivo превращаются в нитрит и оксид азота, что приводит к опосредованному оксидом азота вазодилатации. Было показано, что добавление неорганических нитратов снижает системное артериальное давление и улучшает легочную гемодинамику при других сердечно-сосудистых заболеваниях и обычно считается безопасным. Однако физиологические эффекты и безопасность лечения неорганическими нитратами у пациентов с ТЭЛА промежуточного высокого риска ранее не оценивались в рандомизированном контролируемом исследовании.

ОБЗОР ИССЛЕДОВАНИЯ Это исследование представляет собой многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, проводимое в больнице Сёдерсюкхусет и Каролинском университетском госпитале Худдинге в Швеции. Взрослые пациенты (≥18 лет) с подтвержденной острой ТЭЛА, диагностированной с помощью компьютерной томографии, продолжительностью симптомов менее 14 дней, признаками дилатации правого желудочка на КТ или эхокардиографии и повышенным уровнем тропонина Т будут иметь право на включение.

После поступления в отделение коронарной терапии, отделение интенсивной терапии или отделение повышенной зависимости подходящие пациенты будут получать стандартное лечение, включая антикоагулянтную терапию. После получения письменного информированного согласия все пациенты пройдут катетеризацию правых отделов сердца для получения инвазивных гемодинамических измерений на исходном уровне. Эти измерения включают давление в правом предсердии, давление в правом желудочке, давление в легочной артерии (систолическое, диастолическое и среднее), давление заклинивания легочной артерии, сердечный выброс, сердечный индекс, легочное сосудистое сопротивление, системное сосудистое сопротивление и насыщение смешанной венозной крови кислородом. Эти данные будут использованы для описания инвазивной гемодинамики, а также постнагрузки на правый желудочек и показателей сократимости правого желудочка.

После завершения исходных инвазивных гемодинамических измерений пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо перорального неорганического нитрата, либо плацебо. Рандомизация будет проводиться с использованием предопределенной схемы блочной рандомизации для обеспечения сбалансированного распределения между двумя группами исследования. Последовательность рандомизации будет скрыта, и ни один член исследовательской группы, участвующий во включении пациентов, лечении или оценке исходов, не будет знать о порядке рандомизации. Исследование будет двойным слепым, при этом пациенты, лечащие врачи, исследователи и оценщики исходов не будут знать о распределении лечения.

Пациенты, рандомизированные в группу вмешательства, получат однократную пероральную дозу, состоящую из 14 мл богатого нитратами свекольного сока, что соответствует общей дозе неорганического нитрата 12 ммоль, вводимой сразу после рандомизации. Пациенты, рандомизированные в контрольную группу, получат визуально и по вкусу соответствующий плацебо-свекольный сок в том же объеме. Лечение в исследовании будет затем продолжаться один раз в день в течение пяти дней. Дозировка и продолжительность лечения соответствуют ранее опубликованному протоколу NITRATE-CIN.

Основным исходом исследования является среднее давление в легочной артерии, измеренное через три часа после введения исследуемого лечения. В этот момент времени будет проведен второй набор других инвазивных гемодинамических измерений для оценки острого физиологического эффекта неорганического нитрата по сравнению с плацебо. Дополнительные инвазивные гемодинамические измерения будут получены через 24 часа после начала лечения.

Вторичные исходы включают детальные инвазивные гемодинамические параметры, биомаркеры повреждения миокарда, концентрации нитратов в крови и слюне, эхокардиографические измерения размера и функции правого желудочка, потребность в респираторной и циркуляторной поддержке, а также клинические исходы. Исходы безопасности включают системную гипотензию, использование вазопрессоров, кровотечения, аритмии, осложнения, связанные с катетеризацией правых отделов сердца, аллергические реакции на исследуемое лечение и смерть.

Результаты этого исследования предоставят детальные инвазивные гемодинамические данные, описывающие давление, поток, постнагрузку на правый желудочек и функцию правого желудочка у пациентов с ТЭЛА промежуточного высокого риска, и прояснят, является ли лечение пероральными неорганическими нитратами безопасным, осуществимым и связанным с благоприятными физиологическими эффектами в этой популяции пациентов.