Nitratos Inorgânicos no Embolismo Pulmonar de Risco Intermédio-Alto (NITRATE-PE)

A embolia pulmonar (EP) é uma condição cardiovascular comum e potencialmente fatal causada pela obstrução das artérias pulmonares por material tromboembólico. A EP aguda pode resultar num aumento súbito da resistência vascular pulmonar, levando a uma pressão arterial pulmonar elevada, dilatação do ventrículo direito (VD), função ventricular direita comprometida e débito cardíaco reduzido. A insuficiência ventricular direita é uma das principais causas de morbilidade e mortalidade em doentes com EP aguda.

Os doentes com embolia pulmonar de risco intermédio-alto caracterizam-se por estabilidade hemodinâmica combinada com evidência de disfunção ventricular direita e lesão miocárdica, tipicamente demonstrada por dilatação ventricular direita em imagiologia e biomarcadores cardíacos elevados, como a troponina. Embora estes doentes estejam inicialmente hemodinamicamente estáveis, correm o risco de deterioração clínica apesar da terapêutica anticoagulante padrão.

A fisiopatologia do compromisso hemodinâmico na EP aguda é multifatorial e envolve tanto a obstrução mecânica do fluxo sanguíneo pulmonar como a vasoconstrição pulmonar mediada por hipóxia, disfunção endotelial e libertação de substâncias vasoativas. Isto leva ao aumento da resistência vascular pulmonar e à elevação das pressões arteriais pulmonares, resultando num aumento da pós-carga ventricular direita e num desempenho ventricular direito comprometido.

O presente estudo visa fornecer uma caracterização hemodinâmica invasiva detalhada de doentes com EP de risco intermédio-alto. Através do cateterismo cardíaco direito, o estudo descreverá a hemodinâmica invasiva e permitirá a avaliação da pós-carga ventricular direita e do desempenho contráctil do ventrículo direito utilizando parâmetros invasivos derivados da pressão e do fluxo. Estas medições melhorarão a compreensão da interação entre a resistência vascular pulmonar, a pós-carga ventricular direita e a função ventricular direita na fase aguda da EP.

Os nitratos inorgânicos são compostos dietéticos que são convertidos in vivo em nitrito e óxido nítrico, levando à vasodilatação mediada pelo óxido nítrico. A suplementação com nitrato inorgânico demonstrou reduzir a pressão arterial sistémica e melhorar a hemodinâmica pulmonar noutras condições cardiovasculares, sendo geralmente considerada segura. No entanto, os efeitos fisiológicos e a segurança do tratamento com nitrato inorgânico em doentes com embolia pulmonar de risco intermédio-alto ainda não foram avaliados num ensaio aleatorizado controlado.

VISÃO GERAL DO ESTUDO Este estudo é um ensaio multicêntrico, duplamente cego, aleatorizado e controlado por placebo realizado no Södersjukhuset e no Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, na Suécia. Doentes adultos (≥18 anos) com embolia pulmonar aguda confirmada por tomografia computadorizada, duração dos sintomas inferior a 14 dias, evidência de dilatação ventricular direita na TC ou ecocardiografia e níveis elevados de troponina T serão elegíveis para inclusão.

Após admissão na unidade de cuidados coronários, unidade de cuidados intensivos ou unidade de cuidados de alta dependência, os doentes elegíveis receberão tratamento padrão, incluindo anticoagulação. Após obtenção do consentimento informado por escrito, todos os doentes serão submetidos a cateterismo cardíaco direito para obter medições hemodinâmicas invasivas na linha de base. Estas medições incluem pressão auricular direita, pressão ventricular direita, pressões arteriais pulmonares (sistólica, diastólica e média), pressão capilar pulmonar, débito cardíaco, índice cardíaco, resistência vascular pulmonar, resistência vascular sistémica e saturação de oxigénio venosa mista. Estes dados serão utilizados para descrever a hemodinâmica invasiva, bem como a pós-carga ventricular direita e os índices de contractilidade ventricular direita.

Após a conclusão das medições hemodinâmicas invasivas basais, os doentes serão aleatorizados numa proporção de 1:1 para receber nitrato inorgânico oral ou placebo. A aleatorização será realizada utilizando um esquema de aleatorização por blocos predefinido para garantir uma alocação equilibrada entre os dois grupos de estudo. A sequência de aleatorização será oculta, e nenhum membro da equipa de estudo envolvido na inclusão de doentes, tratamento ou avaliação de resultados terá conhecimento da ordem de aleatorização. O tratamento do estudo será duplamente cego, com doentes, clínicos tratantes, investigadores e avaliadores de resultados sem conhecimento da alocação do tratamento.

Os doentes aleatorizados para o grupo de intervenção receberão uma dose oral única composta por 14 cl de sumo de beterraba rico em nitratos, correspondendo a uma dose total de nitrato inorgânico de 12 mmol, administrada imediatamente após a aleatorização. Os doentes aleatorizados para o grupo de controlo receberão um sumo de beterraba placebo visualmente e gustativamente idêntico, no mesmo volume. O tratamento do estudo será depois continuado uma vez por dia durante um total de cinco dias. A dosagem e duração do tratamento correspondem ao protocolo NITRATE-CIN previamente publicado.

O resultado primário do estudo é a pressão arterial pulmonar média medida três horas após a administração do tratamento do estudo. Um segundo conjunto de outras medições hemodinâmicas invasivas será realizado neste momento para avaliar o efeito fisiológico agudo do nitrato inorgânico em comparação com o placebo. Medições hemodinâmicas invasivas adicionais serão obtidas 24 horas após o início do tratamento.

Os resultados secundários incluem parâmetros hemodinâmicos invasivos detalhados, biomarcadores de lesão miocárdica, concentrações de nitrato no sangue e na saliva, medições ecocardiográficas do tamanho e função ventricular direita, requisitos de suporte respiratório e circulatório, e resultados clínicos. Os resultados de segurança incluem hipotensão sistémica, uso de vasopressores, eventos hemorrágicos, arritmias, complicações relacionadas com o cateterismo cardíaco direito, reações alérgicas ao tratamento do estudo e morte.

Os resultados deste estudo fornecerão dados hemodinâmicos invasivos detalhados descrevendo pressões, fluxos, pós-carga ventricular direita e função ventricular direita em doentes com embolia pulmonar de risco intermédio-alto, e esclarecerão se o tratamento com nitrato inorgânico oral é seguro, viável e associado a efeitos fisiológicos favoráveis nesta população de doentes.